《眼部新生血管生長中Akt功能及機制的研究》是依託中山大學，由鞠戎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：眼部新生血管生長中Akt功能及機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鞠戎
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
眼新生血管形成是許多眼病，如濕性老年性黃斑退化，致盲的主要原因。目前迫切需要明確眼新生血管生長的調控機理並進一步尋找有效抑制其生長的途徑，以期為治療帶來突破。Akt是新生血管形成中的關鍵效能分子，作用於幾乎所有促血管生長因子的下游信號途徑。但Akt1基因敲除小鼠呈現相互矛盾的血管生長表型，其具體調控機制尚不完全清楚。本項目擬運用眼部新生血管生長的多種動物模型，結合體外細胞培養體系，系統研究：1.Akt 在眼部新生血管生長中的作用以及在不同生理病理條件下的效應；2.Akt作用於眼部新生血管生長的細胞和分子機制；3.不同的血管內皮生長因子家族成員VEGF-A和VEGF-B如何調控Akt的活性和定位，以呈現不同的生物學表型。本項目研究結果將有助於揭示眼部新生血管生長的分子調控機制，為發現眼部新生血管相關疾病新的診斷和治療方法打下理論基礎。
結題摘要
眼新生血管發生是許多致盲性眼病，如濕性老年性黃斑退化，視力喪失的主要原因。病理性血管發生是眼內多種細胞不同信號途徑綜合作用的結果，其中最為主要的是VEGF家族和它們的受體以及下游效應分子如Akt介導的信號途徑。不同於傳統的認識，最新的研究顯示這一途徑不僅僅存在於血管內皮細胞中。解析這一途徑在不同細胞中的功能以及功能失調導致的病理性後果無疑可以加深對於眼新生血管生長的調控機理的理解並進一步為尋找有效抑制其生長的途徑，以期在治療獲得突破帶來希望。以此為目標，在本項目中，我們檢查了Akt1基因敲除小鼠的視網膜以及心臟中的血管發育、前隔膜上的淋巴管發育以及血管內皮細胞中的信號傳導，發現Akt1的敲除降低了視網膜血管上的周細胞募集和心臟中小血管數量，損害了前隔膜上的淋巴管發育以及異常的下游底物磷酸化。與此同時，我們也探索了影響VEGF途徑的一個重要分子caveolin-1在眼血管動物模型中的功能及其分子機制。我們的研究顯示採用caveolin-1的保守序列合成的細胞通透性多肽cavtratin在多個眼底血管生長模型中可以有效抑制血管生長，且和抗VEGF-A抗體有疊加效應。 Cavtratin通過多重機制達成這樣的效果。此外，我們調查了VEGFR1在巨噬細胞中作用和功能，發現VEGFR1在巨噬細胞中抑制白細胞介素4（IL-4）介導的M2極化，其抑制通過VEGFR1的配體VEGF-A,VEGF-B和PlGF達成，但是三者並無疊加效應，表明VEGFR1的主要功能是防止巨噬細胞朝向M2的過度極化。最後我們解析了VEGFR2在視網膜色素上皮細胞的功能，發現VEGFR2的豐度受到一個細胞連線分子JAM-C的調控，其缺失損害了細胞的抗氧化脅迫的能力。進一步，VEGR2的敲低通過影響YAP促進了RPE細胞的上皮間充質轉化(EMT)。我們的系列研究揭示VEGF途徑在傳統的血管內皮細胞和非傳統的巨噬細胞和RPE細胞中的多重功能，加深了對於眼血管發生機制的認識，為致盲性血管相關性疾病找到新的診療方法避免藥物的副作用奠定了基礎。
