明思宗即位後，東北方的後金（即後來的清朝）占領遼東地區，袁崇煥等人於遼西寧遠、錦州等抵禦後金可汗皇太極的入侵。1629年皇太極改採繞道長城以入侵北京，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙於北京廣渠門。經六部九卿會審，最後殺袁崇煥，史稱己巳之變。其後皇太極多番遠征蒙古，終於在六年後徹底擊敗林丹汗，取得了傳國玉璽，1636年在盛京稱帝，改國號為大清，即清朝。並且陸續發起五次經長城入侵明朝直隸、山東等地區，史稱清兵入塞。當時直隸連年災荒疫疾，民不聊生[38]。遼西局勢亦日益惡化，清軍多次與明軍作戰，最後於1640年占領錦州等地，明軍主力洪承疇等人投降，明朝勢力退縮至山海關。
明朝中期之後時常發生農民起事，崇禎時期本身朝政混亂與官員貪污昏庸；與後金的戰爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪；以及因為小冰期氣候變冷，農業減產帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負擔。1627年，陝西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕，隨後王自用、高迎祥、李自成、張獻忠等農民起事，最後發展成雄踞陝西、河南的李自成與先後占領湖廣、四川的張獻忠（最後成立大西政權）。1644年李自成建國大順，三月，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府、居庸關，最後攻克北京。明思宗在煤山自縊，明朝亡。
登上帝位,面對困局,內憂外患,自縊殉國,
登上帝位
天啟七年（1627年）明熹宗死，無子，遺詔立五弟朱由檢為帝。時年十八歲的朱由檢即位後，面對著危機四伏的政治局面，殷切地尋求治國良方，勤於政務，事必躬親。與前兩朝相比較，朝政有了明顯改觀。朱由檢一生操勞，旰食宵衣，每天夜以繼日的批閱奏章，節儉自律，不近女色，天天生活在操勞、恐懼、痛苦、煩躁與焦慮之中。崇禎十五年（1642年）七月初九，因“偶感微恙”而臨時傳免早朝，竟遭輔臣的批評，崇禎帝連忙自我檢討。
天啟七年十一月（1627年），明思宗在剷除魏忠賢的羽翼崔呈秀之後，再將其貶至鳳陽。途至直隸阜城，魏忠賢得知大勢已去，遂與一名太監自縊而亡。此後明思宗又殺客氏，崔呈秀自盡，其閹黨二百六十餘人或處死、或發配、或終身禁錮。與此同時，平反冤獄，重新啟用天啟年間被罷黜的官員。起用袁崇煥為兵部尚書，賜予尚方寶劍，託付他收復全遼的重任。
面對困局
十四年，左懋第督催漕運，道中馳疏言：“臣自靜海抵臨清，見人民飢死者三，疫死者三，為盜者四。米石銀二十四兩，人死取以食。惟聖明垂念。”保定巡撫徐標被召入京時說：“臣自江推來數千里，見城陷處固蕩然一空，即有完城，亦僅餘四壁城隍，物力已盡，蹂躪無餘，蓬蒿滿路，雞犬無音，未遇一耕者，成何世界!”這時華北各省又疫疾大起，朝發夕死。“至一夜之內，百姓驚逃，城為之空”，崇禎十四年七月，疫疾從河北地區傳染至北京，崇禎十六年，北京人口死亡近四成。十室九空。
內憂外患
- 江南水災
江南在崇禎十三年遭大水，十四年有旱蝗並災，十五年持續發生旱災和流行大疫。地方社會處在了十分脆弱的狀態，盜匪與流民並起，各地民變不斷爆發。
- 匪患猖獗
為剿流寇，明思宗先用楊鶴主撫，後用洪承疇，再用曹文詔，再用陳奇瑜，復用洪承疇，再用盧象升，再用楊嗣昌，再用熊文燦，又用楊嗣昌，十三年中頻繁更換圍闖軍的將領。這其中除熊文燦外，其他都表現出了出色的才幹。然皆功虧一簣。李自成數次大難不死，後往河南聚眾發展。
- 財政困難
此時北方皇太極又不斷騷擾入侵，明廷苦於兩線作戰，每年的軍費“三餉”開支高達兩千萬兩以上，國家財政早已入不敷出，缺餉的情況普遍，常導致明軍內部騷亂譁變。加上明思宗求治心切，生性多疑，剛愎自用，因此在朝政中屢鑄大錯：前期剷除專權宦官，後期又重用宦官，《春明夢余錄》記述：“崇禎二年十一月，以司禮監太監沈良住提督九門及皇城門，以司禮監太監李鳳翔總督忠勇營”；中後金反間計，自毀長城，冤殺袁崇煥。
隨著局勢的日益嚴峻，明思宗的濫殺也日趨嚴重，總督中被誅者七人，巡撫被戮者十一人。明思宗亦知不能兩面作戰，私底下同意議和。但明朝士大夫鑒於南宋的教訓，皆以為與滿人和談為恥。因此明思宗對於和議之事，始終左右為難，他暗中同意楊嗣昌的議和主張，但一旁的盧象升立即告訴皇帝說：“陛下命臣督師，臣只知戰鬥而已！”，明思宗只能辯稱根本就沒有議和之事，盧象升最後戰死沙場。明朝末年就在和戰兩難之間，走入滅亡之途。
崇禎十五年（1642年），松山、錦州失守，洪承疇降清，崇禎又想和滿清議和，兵部尚書陳新甲因泄漏議和之事被處死，與清兵最後議和的機會也破滅了。崇禎十七年（1644年）明王朝面臨沒頂之災，明思宗召見閣臣時悲嘆道：“吾非亡國之君，汝皆亡國之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何無一人相從？”在陳演、光時亨等反對之下未能下決心遷都南京。
自縊殉國
崇禎十六年正月，李自成部克襄陽、荊州、德安、承天等府，張獻忠部陷蘄州，明將左良玉逃至安徽池州。崇禎十七年（1644年）三月一日，大同失陷，北京危急，初四日，崇禎任吳三桂為平西伯，飛檄三桂入衛京師，起用吳襄提督京營。六日，李自成陷宣府，太監杜勛投降，十五日，大學士李建泰投降，李自成部開始包圍北京，太監曹化淳說：“忠賢若在，時事必不至此。”三月十六日，昌平失守，十七日，圍攻北京城。三月十八日，賊軍以飛梯攻西直、平則、德勝諸門，守軍或逃、或降。下午，曹化淳開彰儀門（一說是十九日王相堯開宣武門，另張縉彥守正陽門，朱純臣守朝陽門，一時俱開，二臣迎門拜賊，賊登城，殺兵部侍郎王家彥於城樓，刑部侍郎孟兆祥死於城門下），李自成軍攻入北京。太監王廉急告皇帝，思宗在宮中飲酒長嘆：“苦我民爾！”太監張殷勸皇帝投降，被一劍刺死。明思宗命人分送太子、永王、定王到勛戚周奎、田弘遇家。又逼周后自殺，手刃袁妃（未死）、長平公主（未死）、昭仁公主。
崇禎自縊
崇禎自縊然後思宗手執三眼槍與數十名太監騎馬出東華門，被亂箭所阻，再跑到齊化門（朝陽門），成國公朱純臣閉門不納，後轉向安定門，此地守軍已經星散，大門深鎖，太監以利斧亦無法劈開。三月十九日拂曉，大火四起，重返皇宮，城外已經是火光映天。此時天色將明，崇禎在前殿鳴鐘召集百官，卻無一人前來，明思宗說：“諸臣誤朕也，國君死社稷，二百七十七年之天下，一旦棄之，皆為奸臣所誤，以至於此。”最後在景山歪脖樹上自縊身亡，死時光著左腳，右腳穿著一隻紅鞋。時年33歲。身邊僅有提督太監王承恩陪同。上吊死前於藍色袍服上大書“朕涼德藐躬(也有一說薄德匪躬)，上乾天咎，然皆諸臣誤朕。朕死無面目見祖宗，自去冠冕，以發覆面。任賊分裂，勿傷百姓一人”。三月二十一日屍體被發現，大順軍將明思宗與周皇后的屍棺移出宮禁，在東華門示眾，“諸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨過之。”，梓宮暫厝在紫禁城北面的河邊。
