多臟器衰竭是發病在24h以上，有兩個或兩個以上的器官或系統發生功能衰竭。大面積燒傷若處理不當，容易發生此併發症。原因是：①燒傷後毛細血管通透性增加，體液外滲，血容量不足，組織灌注不良，組織細胞缺氧使細胞的線粒體功能障礙受損;同時腸道黏膜缺血，黃嘌呤氧化酸被激活，氧化反應的生成物引起腸黏膜損害，屏障破壞，細菌與內毒素移位，內毒素可啟動多臟器衰竭機制;②傷後全身大部分組織細胞的跨膜電位下降，若處理不當，細胞的膜電位進行性降低，最後導致細胞的嚴重損害和死亡;③創面的壞死組織及其分解產物、細菌、毒素可激發機體產生過度的炎症反應，釋放出腫瘤壞死因子、白三烯、氧自由基等毒性介質，造成組織結構破壞、代謝和功能紊亂。多臟器衰竭的防治原則是：①儘快液體復甦;②防治感染;③補足能量與營養;④套用保護臟器藥物。
基本介紹
- 中醫學名：多臟器衰竭
- 英文名稱：mul-tiple organ failure
- 縮寫：MOF
- 別名：70年代綜合徵
歷史由來,發病機制,臨床表現,第一期,第二期,第三期,第四期,併發症,實驗室檢查,輔助檢查,診斷,治療,妥善供氧,營養支持,介質療法,預防,相關藥品,相關檢查,
歷史由來
MSOF的概念始於20世紀60年代末，70年代初。當時屬於一種新的臨床綜合徵，故也稱“70年代綜合徵”。也是國內外醫學界研究的熱點課題。20多年來，儘管國內外學者為此做了不少努力，但MSOF的發生率和病死率並無真正降低，其主要原因之一就是缺乏對MSOF概念的統一認識和臨床早期診斷方法。過於強調MSOF的終點，難以指導MSOF早期診斷和臨床防治。20世紀90年代初，國際上提出全身炎性反應綜合徵（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）與多臟器衰竭的發生髮展密切相關，並建議將過去曾用的MOF命名改稱為多臟器功能失常綜合徵 （multiple organ dysfunction syndrome,MODS）。
MSOF的病因繁多，發病機制錯綜複雜，病死率頗高。由於其定義和一些基本概念尚未完全統一，因而給MOF的基礎和臨床研究造成了一定的困難。早在20年前，Tilney等報導一組腹主動脈瘤切除術後死亡的病例，當時被稱為“序貫性系統衰竭”（sequential system failure），1977年由Eiseman等首先使用MOF這一名稱，並初步提出了有關MOF的概念及診斷標準。在此後長達18年間MOF的命名和診斷標準被普遍承認和接受，直到1991年8月美國胸科協會（ACCP）和危重病醫學會（SCCM）在芝加哥集會，共同倡議將MOF更名為MODS；1994年Beal等也曾以題為“90年代多器官功能衰竭綜合徵（MOFS）、全身炎症反應綜合徵和器官功能障礙”發表文章，指出全身炎症反應綜合徵最終可導致MODS（MSOF），並建議將過去稱為MOF的命名應予改為MODS。目的是為了糾正既往過於強調器官衰竭的標準，並且應著眼於膿毒症發展的全過程，以及重視器官衰竭的早期診斷和治療。根據ACCP/SCCM和Beal等倡議與推薦，MODS的概念是指機體遭受嚴重感染、休克、創傷或大手術等損害24h後順序出現兩個或兩個以上器官功能不全，並達到各器官功能障礙的診斷標準，受累的器官有肺、心、腎、肝、腦、胃腸道、凝血系統、代謝和免疫防禦系統等。臨床特點是兩個或兩個以上器官同時或相繼發生功能障礙。重度感染、長期低血壓、創傷、多種介質和巨噬細胞的激活在MODS的發生髮展過程中起主要作用。
鑒於MOFS的病理特徵就是MODS，所以許多學者提出，為了認識和定義這一連續的病理生理過程及嚴肅性，套用MODS似乎更為合適。因為它在更大範圍內涵蓋了這一病理生理過程的全部，但同時又考慮到MOF只是這一病理過程中最嚴重和最終的結局。因此，1993年Demling作了這樣一種結論：70年代，損傷→感染→膿毒症→MOF；90年代，損傷→應激反應→全身破壞性炎症→MODS→MOF。所以國內學者認為所有MOF患者都有MODS，但並非所有MODS的患者都是MOF。
發病機制
MOF的發病機制非常複雜，並未完全闡明。在本質上，MOF是一個失控的全身自我破壞性炎症反應過程。MOF並不直接來自外源性致病因素（諸如細菌、內毒素、創傷等），因為它通常發生在外源性致病因素作用若干時間（天）之後，並且MOF的發生器官往往遠離致病因素的作用部位。大部分患者並無感染的證據；即使存在感染，積極治療化膿性感染也不一定能改善MOF的生存率。這些現象提示MOF是由於內源性因素引起的，引起MOF的內源性因素主要與以下環節有關：
細胞因子過量生成
在致病因素直接或間接作用下，體內巨噬性細胞受到過度的刺激可以生成大量細胞因子（又稱細胞素）和其他介質，經體液和細胞效應系統引起一系列級聯反應，發揮有害的局部和全身影響。如細胞因子過多可導致局部組織破壞、微血管損傷、代謝亢進、血流動力學功能不全而最終導致難治性休克狀態。巨噬細胞激活後可產生與嚴重感染時同樣的全身反應，其中細胞因子的作用很複雜，一種細胞因子可分泌第二個或另外的細胞因子（細胞因子級聯反應）；一個細胞因子可調節同一細胞上其他細胞因子的作用；許多細胞因子一起可相互抑制、相加、共生或形成新的作用；細胞因子生成細胞的生理狀態可決定何種細胞因子的釋放，靶細胞接觸細胞因子的順序可影響其反應；細胞因子的反應與其劑量大小有關。迄今已發現的細胞因子有幾十種，與MSOF發生有關的細胞因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）與白介素-6（IL-6）等。這些細胞因子具有一定的促炎作用。在通常情況下，炎症反應在時間與空間上均具有自限性，對正常細胞與遠在器官並無明顯損害作用。如果促炎性細胞因子過量產生，則可造成全身性多器官細胞廣泛受損。在這些細胞因子中，TNF居於首位。因為在致病因素作用後，循環血中TNF升高最快並達高峰最早；TNF能夠刺激其他幾種促炎性細胞肽的生成，如IL-1β、IL-6、IL -8等；注入超大劑量TNF可引起典型的全身炎症反應綜合徵（SIRS），並導致MSOF；在敗血性休克模型中，早期套用TNF單克隆抗體或可溶性TNF受體，不僅可以取消血中TNF升高，而且能夠抑制IL-1β與IL-6的增加，並防止MSOF產生，提高存活率。
TNF-α在MSOF發病學中占有如此重要地位的因素有以下4個方面：①TNF-α激活中性粒細胞，使其表面表達白細胞分化抗原CD11/CD18複合物，並同時激活血管內皮細胞，使其表面表達細胞間黏附分子-1（ICAM-1）與內皮白細胞黏附分子-1（ELAM-1），從而導致白細胞-內皮細胞間相互作用。通過這種相互作用，除促進中性粒細胞進入組織間隙外，更重要的是促使它釋放大量活性氧與彈性蛋白酶，對血管內皮細胞和器官主質細胞產生損害作用，一旦細胞膜受損，便產生細胞內Ca超負荷，既可抑制線粒體呼吸功能，又能激活細胞內磷脂酶、核酸內切酶與蛋白酶，從而引起細胞自身破壞。②TNF-α刺激血管內皮細胞表達組織因子，使微血管表面促激活性增高，並且抑制凝血酶調製蛋白（TM）表達，使微血管表面抗凝活性減弱。與此同時，TNF-α抑制血管內皮細胞表達組織型纖溶酶原活化素（t-PA），但促進纖溶酶原活化素抑制物-1（PAI-1）表達，導致纖溶活性降低。因此，TNF-α促進微血栓形成，尤其在血管內皮受損的基礎上更易如此。此外，TNF-α還可引起誘生型NO合成酶活性增高，大量NO形成導致微循環淤血，這亦加重微血栓的發展。微血栓與其他造成缺血/缺氧條件除直接威脅細胞生存外，還可引起次黃嘌呤大量生成，在黃嘌呤氧化酶作用下產生大量氧自由基。由此產生的氧自由基也是細胞破壞的重要原因之一。③TNF-α通過下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸使糖皮質激素分泌增加，並通過交感-腎上腺髓質系統使兒茶酚胺分泌增加，這些激素引起糖原與脂類分解。此外TNF-α在刺激肝臟合成急性期反應蛋白同時，還引起全身肌肉組織蛋白質分解，呈現負氮平衡。④TNF-α過量可以通過直接與間接途徑（如活性氧）促使血管內皮細胞與器官主質細胞產生細胞凋亡（apoptosis）。細胞凋亡又稱程式性細胞死亡（PCD）。在生理條件下，PCD對保證細胞正常分化與繁殖是十分重要的，可是在病理條件下，如果引起不應淘汰的大量細胞發生PCD，勢必導致或加重MSOF的發生髮展。應當指出細胞因子彼此緊密聯繫，它們往往以網路形式發揮作用。在MSOF發病過程中，IL-1β的作用與TNF-α是類似的，並有協同效應。許多臨床材料表明IL-6含量與MSOF發生機率成正比，血中IL-6濃度越高，患者預後越差。
微循環障礙
這裡主要強調與組織缺血和血管內皮損傷有關的作用。包括組織和細胞氧供不足，缺血-再灌注現象以及內皮-白細胞相互作用引起的組織損傷。不論何種病因，組織缺氧是ATP經腺苷和肌苷轉化成次黃嘌呤、黃嘌呤脫氫酶轉化成黃嘌呤氧化酶。在再灌注時，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化成黃嘌呤，並產生O，O形成後又產生OH和H2O2。後兩種物質對細胞有很高的毒性，造成細胞和組織的損傷，氧自由基可破壞蛋白、脂類和糖類，改變腺核苷的生化性能，作用於細胞膜的磷脂後，使溶酶體、線粒體和細胞膜破壞。OH和H2O2還可分解膠原和透明質酸，造成細胞腫脹，上皮組織基底膜破壞和血管通透性增加，最後引起血管阻塞和微血栓形成。在各種組織中，黃嘌呤脫氫酶轉化成黃嘌呤氧化酶的速度不盡相同，計小腸為10s，心肌為8min，肝、脾、腎和肺為30min，說明各種組織和器官對缺血-再灌注的損傷有不同敏感度。此外，激活的白細胞、線粒體、前列腺素合成酶、兒茶酚胺自身氧化等均是氧自由基生成的生物來源，但以黃嘌呤氧化酶和激活白細胞最為重要。
內皮細胞與血循環嗜中性白細胞一起可促進組織缺血和損害，通過細菌、內毒素、TNF、IL-1和其他細胞因子而導致MSOF的發生。這些因子使內皮細胞表型從非炎性轉變至促炎性、促凝血表現，從而使這些內皮細胞失去抗凝特性，具有與Ⅶα因子結合的能力，激活外源性凝血途徑。此外，這些促炎症內皮細胞表面受體表達（ELAM-1，ICAM-1）它促使白細胞黏附和分泌白細胞活化因子，例如：IL-1、PAF、IL-8、有絲分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，這種內皮細胞表型的改變引起病灶性微血栓及白細胞介導的內皮細胞損傷，如出現廣泛受損，最終會進展到組織缺血和MSOF。嗜中性白細胞黏附到內皮細胞很大程度上由CD11/CD18結合到ELAM-1和ICAM-1所介導，因此可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1抗體試驗這一假說。
腸道細菌與內毒素易位
腸源性細菌或內毒素是觸發、延長和加強膿毒性狀態的扳機，可促使MSOF的發生。根據一系列體內外研究，顯示腸屏障功能狀態、康普弗細胞功能、超高代謝反應與遠處器官損傷之間存在重要的臨床關係。腸源性內毒素能調節康普弗細胞活動，使之釋放能調節肝細胞功能的內源性介質。此外肝臟網狀內皮系統，在清除從門靜脈來的細菌或內毒素中起重要作用，它的損害會允許腸源性細菌或內毒素到達全身循環而增加腸屏障功能衰竭的全身影響，將加重膿毒性反應。大量事實表明，對於單核-巨噬細胞系統生成細胞肽與補體激活替代途徑而言，最強的刺激物就是內毒素。實驗證明內毒素引起TNF表達是通過細胞內蛋白激酶C活化介導的。此外，內毒素還可刺激T細胞生成干擾素r，後者不僅能刺激TNF產生，而且與TNF有顯著的協同作用，這種協同作用在引起細胞凋亡方面尤為突出。正由於腸道細菌和內毒素易位對細胞肽生成與補體激活具有一箭雙鵰的效應，因此它可稱為MSOF的加速器。
補體過量活化
綜上所述，細胞因子過量生成、微循環障礙、腸道細菌及內毒素易位與補體過量活化四者不是孤立的，其中很多內容存有重複或相互關聯。簡言之，內毒素血症、炎症反應、氧供不足均可破壞正常內環境穩定，繼而腸黏膜屏障功能受損，激活或釋放體液和細胞介質器官氧供不足，後兩者反過來又可損傷腸黏膜屏障機制，直接或間接引起受損器官甚至遠處器官的功能不全或衰竭，其中細胞因子和各種介質的作用甚為重要，也可以說MSOF是各種細胞因子和介質作用總和的結果。
臨床表現
由於MODS及MOF的發病機制十分複雜，因而臨床表現多樣，為便於觀察，將臨床上的表現一般可以分為下列四期，但是臨床的過程也並非能如此清楚地分開。
第一期
此期患者臨床表現隱匿，外表似乎正常或基礎病未加重，但可有氣急及呼吸性鹼中毒，回心血量輕度增加和腎功能有早期改變。一般第一期患者體格檢查時可能正常，然而詳細檢查發現，他們的血液需求量稍高，腎功能可能異常，所有其他器官的功能也可能異常。一般出現在休克與創傷後，經過復甦，呼吸在25～30次/min以上，出現氧缺乏。這是肺功能不全的早期表現，開始時X片上很少觀察到有異常變化，無濕囉音，可有粗糙鼾音，因缺氧而代償性過度通氣產生呼吸性鹼中毒，PaCO2下降。
第二期
患者經過早期復甦之後，循環穩定，腎功能正常，術後12h或更長一些時間，患者進入第二期後，出現病態，輕度病容或基礎病加重，血流動力學可為高排低阻型，呼吸急促，缺氧明顯，有呼吸性鹼中毒、氮質血症，可出現黃疸和血小板數下降。臨床上詳細觀察各種器官系統表明每一系統都有輕度的功能異常，這些異常可較容易檢出。出現呼吸窘迫，頻率加快，PaO2明顯降低，肺底部出現濕囉音，X片顯示肺紋理加重。此時雖提高氧的吸入，PaO2仍不能提高到相應的水平。
第三期
進入第三期後，任何人都可發現患者患病。遺憾的是，上述許多患者的治療均在此階段開始，每個器官系統都有明顯的臨床異常表現，有明顯的MOF表現，病情危重、休克、心排血量減少、水腫、嚴重缺氧和氮質血症，出現代謝性酸中毒和高血糖，血液系統出現凝血異常。呼吸進行性困難，出現青紫，兩肺囉音增多，胸片出現兩肺彌散性團塊陰影到肺實變，雖然給以高濃度O2吸人，但是因肺內分流增加而PaO2仍不能升高，PaCO2開始上升，此階段患者必須用機械通氣。
第四期
第四期患者已處於瀕死狀態，心臟負荷增加，呼吸不規則甚至暫停，少尿，重度酸中毒，氧耗增加，可出現肝性腦病和昏迷。此期多伴有多器官之衰竭，循環系統衰竭，心律失常，最終死於一個或多個維持生命器官系統的衰竭。
併發症
多系統器官功能衰竭可並發代謝性酸中毒和高血糖，最後亦可並發肝性腦病和昏迷。
實驗室檢查
輔助檢查
心電圖顯示心律異常，早期胸電正常。
診斷
MODS診斷
MODS診斷要點必須強調以下幾點：
（1）發生MODS要有兩個基本條件，一是機體遭受到嚴重打擊，二是採用了20世紀70年代以來的現代治療措施，包括復甦、生命支持和抗感染等，這些積極措施使許多患者經受住了嚴重創傷、休克或感染的早期打擊，卻往往難以擺脫隨之而來的種種併發症，出現“失控的全身炎性反應綜合徵”，以至器官功能受損，進行性的MODS發展為MOF。
（2）與嚴重創傷、休克和感染及大手術後關係十分密切。但休克本身並不是MODS。
（3）高分解代謝且外源性營養不能阻止自身消耗。
（4）高動力型循環，表現為高排低阻。
（5）病理學改變缺乏特異性，主要是廣泛的炎性反應。
（6）一旦治癒可不遺留器官損傷的痕跡，也不轉為慢性。
MOF診斷要點
MOF診斷要點必須強調以下幾點：
（1）原發致傷因素必須是急性的，常見為嚴重創傷、休克、感染、大面積燒傷、急診大手術等，而繼發性損傷大都發生於遠隔部位的組織器官。其來勢兇猛，病死率很高。
（2）致病與發生MOF必須有一定的間隔時間（>24h）。
（3）患者在發生MOF之前，大多數器官功能是良好的。
（4）器官功能的損傷是可逆的，一旦病理生理機制被阻斷，器官功能可望恢復。
（5）MOF與一些慢性疾病的終末期，肝腎綜合合征、肺腦綜合徵、心力衰竭合併肝、腎功能衰竭，癌症晚期合併臟器功能衰竭是完全兩種不同的概念。
（6）若在發病24h之內死亡，屬於復甦失敗之列，不屬於MOF範圍。
治療
妥善供氧
在正常生理情況下，組織的氧耗量不決定於其氧供量；但在膿毒性反應、ARDS或MSOF，氧耗量則與其氧供量密切相關，氧供不足多由於器官和微血管內分布不均所致，如某些組織灌注過多，而其他組織則灌注不足形成片狀區器官受損。慎重妥善供氧，當氧供增加，隨時測定其氧耗量，要維持心臟指數在4.5L/（min·m），氧供在600ml/（min·m），氧耗在170ml/（min·m），MSOF的生存率可望提高。
一旦發生呼吸功能衰竭，給予呼吸支持，低氧血症不能糾正時，採用PEEP。為防止氣道內壓增高，有利於分泌物的排出和減輕對心輸出量的干擾，可採用高頻正壓通氣。如呼吸衰竭仍不能改善者，選用體外循環模式氧合法（ECMO）。
營養支持
代謝支持的新概念指明了從代謝水平處理MSOF的方向，代謝支持不能從根本上治癒MSOF，但可為其恢復贏得了時間。從膿毒性狀態到明顯的MSOF，代謝改變的最終結果是高血糖、代謝高度亢進和免疫受損性分解代謝。不能採取慣用的TPN方案，否則病情反而惡化，CO2生成增加，呼吸通氣負擔更重，過多的葡萄糖輸入可損害肝功能，甚至出現高滲性非酮症性昏迷。代謝支持著重在支持器官的結構和功能，推進各種代謝通路，減少葡萄糖的負荷。增加脂肪和胺基酸的供應。每天葡萄糖供應控制在200g以下；蛋白質供應比正常人高1倍，每天為1.5～2.5g/kg；熱卡主要由脂肪提供，非蛋白質熱卡∶氮為100∶1。加入谷氨醯胺以支持腸細胞，加入精氨酸以支持免疫系統。所用的氨基酸的比例也應予以注意。因為在MSOF的芳香族胺基酸（AAA）不能被肝臟利用以合成蛋白質，可用支鏈胺基酸（BCAA）代替，Bower提出含45% BCAA的胺基酸混合液可取得改善營養的良好效果。維生素和微量元素的補充也很重要。如血尿素氮或肌酐增加，只要尿量不少，不是限制蛋白攝入的充分理由。
現主張早期改用腸飼，既可支持宿主防禦細菌的能力，降低代謝亢進程度，又可維持腸黏膜屏障功能，防止腸腔內菌叢平衡的破壞。提倡早期口服飲食，加入未消化和可發酵的纖維素，提供結腸細胞共生菌的營養。口服抗生素以對抗革蘭陰性腸桿菌和白色念珠菌，保留厭氧菌以免革蘭陰性桿菌過度生長，肺炎，原發性菌血症和其他假孢菌屬炎症，併發症達50%以上。
介質療法
介質療法是指根據細胞因子等介質在MSOF發生中的作用所採用減少其有害影響的方法，可分為下列幾類：
（1）抗內毒素治療
抗菌治療有時對MSOF的作用不大，如合用抗內毒素治療，可以降低革蘭陰性菌膿毒病患者的死亡率。使用相應內毒素的抗體中和後可以減少炎症反應的損害，重點抑制活化的巨噬細胞，因為後者是超高代謝狀態進入MSOF的主要致病源。
多黏菌素結合纖維（PMX-F）治療犬內毒素性休克，效果良好。Maqliulo推測半乳糖有直接對抗內毒素的作用，抗脂多糖抗體可迅速降低血漿內毒素濃度，並已套用於臨床。
（2）抑制或阻斷介質作用
重組人抗TNF抗體對革蘭陽性和革蘭陰性菌感染，或伴有巨噬細胞過度活躍的非細菌性炎症狀態均有作用，但必須在發生損害之前或發生時即刻套用，另一種方法是設法阻斷靶細胞的受體，不使與相應的細胞因子結合，如套用IL-1受體拮抗藥（IL-1RA）先與IL-1受體結合，可以達到上述目的。TNF單克隆抗體和布洛芬等非類固醇性抗炎藥物已用以治療ARDS。己酮可可鹼能拮抗包括TNF在內的一些介質。抗脂多糖單克隆抗體和慶大霉黴素均能在感染的早期控制血循環中TNF的活性。
（3）作用於效應器的治療
嗜中性白細胞氧化劑，蛋白酶或黃嘌呤氧化酶生成劑均可防止或限制嗜中性白細胞與內皮細胞的相互作用，CD11/CD18可防嗜中性白細胞的黏附。抗ELAM-1或抗ICAM-1抗體可作用於內皮細胞。環氧化酶阻滯藥、鈣通道拮抗藥，以及多種免疫協調劑等尚在試用中。類固醇藥物不起作用，有時反增加MSOF的死亡率。
（4）抗氧化劑和氧自由基清除劑
黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑在臨床上已用於治療ARDS，為抗休克、缺血性損傷的MSOF的治療開創了新的途徑，二甲基亞碸、甘露醇、過氧化化氫酶、谷胱甘肽、β-胡蘿蔔素、維生素C、維生素E、過氧化歧化酶（SOD）和別嘌醇均能防止或減輕組織缺血-再灌注損傷，其中尤以對後兩者的套用已積累了不少經驗。
機體中各器官的生理功能是相互聯繫和依存的，一個器官的功能損傷必然會影響和累及更多的器官，由此導致MSOF的發生。嚴重創傷、休克、低血流灌注、缺氧、膿毒性狀態和內毒素血症是引發MSOF的主要病因，但其中不能忽視細胞因子和各種介質的作用，針對後者的措施已為MSOF的治療開創了新的途徑。
