中國生命科學領域十大進展

為推動生命科學領域的創新性發展，充分展示和宣傳我國生命科學領域的重大科研成果，由中國科協生命科學學會聯合體組織18個成員學會推薦，並經生命科學領域同行專家評審及聯合體主席團評選和審核選出。

基本介紹

• 中文名：中國生命科學領域十大進展
• 組織單位：中國科協生命科學學會聯合體

歷年進展

2015年度

水稻感受和抵禦低溫的機制研究

近年來全球氣候變化導致的異常氣溫頻發，直接威脅水稻的生產，而植物感知低溫機理知之甚少。中國科學院植物研究所種康研究組與中國水稻所錢前研究員等合作發現水稻感受低溫的數量性狀位點基因COLD1賦予了粳稻的耐寒性。該基因編碼一個九次跨膜的G-蛋白信號調節因子，定位於質膜和內質網。遇冷時COLD1與G-蛋白α亞基RGA1互作，激活Ca2+通道、觸發下游耐寒防禦反應；COLD1jap基因起源於中國野生稻而賦予粳稻耐寒性。這是國際上首次報導的植物低溫感受器，揭示了人工馴化賦予粳稻耐寒性的分子細胞學機制。該成果對於水稻耐寒性的分子設計改良有重要的指導意義和潛在的套用前景。本研究成果在2015年7月《Cell》雜誌上以封面論文發表。

細胞內膽固醇運輸的新機制

膽固醇是細胞不可或缺的脂類物質，其代謝異常會引起動脈粥樣硬化和神經系統病變。細胞內膽固醇運輸的機制並不清楚。武漢大學宋保亮團隊研究發現，過氧化物酶體與溶酶體之間可產生動態接觸，該過程由溶酶體上的SytVII蛋白結合到過氧化物酶體上的脂質分子PI(4,5)P2來介導。膽固醇正是通過這一新型的細胞器的膜接觸，由溶酶體運輸至過氧化物酶體。許多過氧化物酶體基因突變會導致發育和神經系統功能障礙，該工作第一次揭示了膽固醇堆積是過氧化物酶體紊亂疾病的發病原因之一。這項研究不僅發現了細胞內膽固醇運輸的新機制，揭示了過氧化物酶體細胞器的新功能，更重要的是為治療膽固醇代謝異常相關疾病提供了新的線索和思路。研究成果在2015年4月《Cell》上發表，同期配發了評述文章。

細胞炎性壞當機制研究

細胞炎性壞死是機體的重要免疫防禦反應，在清除病原感染和內源危險信號中均發揮重要作用。細胞焦亡由炎性蛋白酶caspase（caspase-1和caspase-4/5/11）介導，但具體機制完全不清楚。北京生命科學研究所邵峰團隊和廈門大學韓家淮團隊分別獨立鑑定出全新的GSDMD蛋白，並證明GSDMD是所有炎性caspase的共有底物，其切割對於caspase激活細胞焦亡既是必要的也是充分的。這些工作揭示細胞焦亡的關鍵分子機制，為多種自身炎症性疾病和內毒素誘導的敗血症提供了全新的藥物靶點。邵峰和韓家淮論文分布在《Nature》（2015年10月）和《CellResearch》（2015年12月）上發表。

口服重組幽門螺桿菌疫苗研究

幽門螺桿菌（Hp）是慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍的致病菌，是胃癌的主要致病因子。我國胃病患者超過1億，每年因胃癌死亡者達20萬人。第三軍醫大學鄒全明、中國食品藥品檢定研究院曾明和江蘇省疾病預防控制中心朱鳳才三位教授聯合研究，發明了“Hp分子內佐劑黏膜疫苗”設計原理和安全高效的首個人用分子內黏膜免疫佐劑；設計與製造出全新的Hp疫苗組份；研究出國際上首個Hp疫苗生產與檢定質量標準。歷時15年，完成了Hp疫苗5000餘人參加的臨床試驗，成功研發了具有完全自主智慧財產權的世界首個Hp疫苗，並安全、有效，保護率達71.8%，獲國家1.1類新藥證書。

剪接體的三維結構以及RNA剪接的分子結構基礎研究

“中心法則”是分子生物學中的關鍵定理，描述了細胞最基礎的生命活動。在真核細胞中，蘊藏在基因組DNA序列中的遺傳信息先傳遞給信使RNA。轉錄的RNA需經剪接體成熟之後再翻譯成蛋白質，執行生物學功能。剪接體是一個巨大而又複雜的動態分子機器，清華大學施一公課題組創新性地利用酵母細胞內源性蛋白提取獲得了性質良好的樣品，並利用前沿的單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，首次解析了酵母剪接體近原子水平的高解析度三維結構，並在此基礎上進行了詳細分析，闡述了剪接體對前體信使RNA執行剪接的工作機理。這一研究成果2015年9月在《Science》雜誌以兩篇“背靠背”的長文發表。

磁受體蛋白MagR的發現

生物能否感知及如何感受地球磁場的存在是生命科學中的未解之謎。北京大學生命科學學院謝燦實驗室及合作者發現普遍存在於動物中的磁受體基因，其編碼的磁受體蛋白MagR具備內源磁性，能識別外界磁場並順應磁場方向排列，據此提出一個新的“生物指南針”分子模型。這項發現有助於分析動物遷徙和生物導航之謎，同時也為未來發展基於磁場進行大分子分離純化，操縱細胞活性和動物行為包括磁遺傳學，以及新型磁性生物材料的開發提供了可能。本研究成果在2015年11月《NatureMaterials》雜誌上發表。

昆蟲長、短翅可塑性發育的分子“開關”

昆蟲長、短翅可變發育是生物發育可塑性的典型例子，是昆蟲進化成功的重要特性。稻飛虱是水稻的最重要害蟲，若蟲可以根據環境條件變化，選擇性地發育為能飛行的長翅型成蟲，或發育為不能飛行但繁殖更強的短翅型，這種可塑性發育是該蟲成為毀滅性大害蟲的重要原因。浙江大學張傳溪教授帶領的團隊研究發現，稻飛虱翅芽的兩個胰島素受體在長、短翅分化中作用相反，起著分子“開關”作用。抑制胰島素受體I基因和胰島素通路會導致轉錄因子FOXO進入細胞核，若蟲就發育為短翅型成蟲；而抑制在翅芽組織中特異表達的胰島素受體II基因就會導致FOXO滯留於翅芽的細胞質，若蟲就發育為長翅型成蟲。本研究成果在2015年3月《Nature》雜誌上發表，被認為“是多型現象分子機理研究的一個里程碑”，在稻飛虱防治上具有重要價值。

高等植物光系統I光合膜蛋白超分子複合物晶體結構解析

光系統I（PSI）光合膜蛋白超分子複合物是光合作用中高效吸能、傳能和轉能的系統，其量子轉化效率幾乎為100%。中國科學院植物研究所匡廷雲、沈建仁研究團隊在原子水平解析度的高等植物光系統I-捕光天線（PSI-LHCI）晶體結構，解析了高等植物PSI-LHCI的精細結構，其中包括16個蛋白亞基和205個輔因子，總分子量約600kDa；揭示光系統I的4個捕光色素蛋白複合體（Lhca1-4）在天然狀態下的結構及相互關係，LHCI全新的色素網路系統和LHCI紅葉綠素的結構，明確提出LHCI向核心能量傳遞可能的4條途徑。該研究成果對於闡明光合作用機理及提高作物光能利用效率和開闢太陽能利用的新途徑都具有重要的理論和實踐意義。該研究成果在2015年5月《Science》期刊以長文的形式並作為封面文章發表。

發育過程中人類原始生殖細胞基因表達網路的表觀遺傳調控

生殖細胞（精子和卵細胞）是人類生命繁衍、維持物種穩定和延續的種子和紐帶，在胚胎髮育過程中來自原始生殖細胞。人類原始生殖細胞基因表達網路的特徵及其表觀遺傳學調控一直是亟待解決的重大發育生物學問題。北京大學湯富酬研究團隊與北京大學第三附屬醫院喬傑研究團隊緊密合作，採用單細胞轉錄組高通量測序等一系列關鍵技術，深入、系統地解析了人類原始生殖細胞多個發育階段的轉錄組和DNA甲基化組的動態變化，揭示了人類原始生殖細胞基因表達調控的一系列關鍵獨特特徵，這為人們提供了一個深度解析人類原始生殖細胞中基因表達網路表觀遺傳調控的精準坐標系統，有助於更好地理解人類生殖細胞和早期胚胎發育的根本規律。該項研究未來對輔助生殖技術安全性評估、以及臨床上生殖細胞發育異常相關疾病機理的解析等可能具有重要意義。該研究成果2015年6月在《Cell》期刊發表。

化學重編程中間狀態的鑑定和化學重編程新體系的建立

“體細胞重編程”技術可以將已經分化和特化的體細胞誘導逆轉成為“生命之初”的多潛能幹細胞。北京大學鄧宏魁的研究團隊在2013年報導小分子化合物誘導的體細胞重編程技術（化學重編程）的基礎上，發現了化學重編程的一個中間狀態，其基因表達譜、體內發育能力和重編程能力均類似於胚外內胚層(XEN)細胞。這一發現表明化學重編程是一個分子路徑上完全不同於轉基因誘導體細胞重編程的全新途徑，為進一步改進化學重編程體系提供了一個關鍵的分子路標；並將大幅提升了化學誘導的多潛能幹細胞（CiPS細胞）的誘導效率。這一成果體現了小分子化合物調控細胞命運的特點和優勢，有望在再生醫療中為獲得病人自體的組織和器官提供理想的細胞來源。該研究成果2015年12月在《Cell》雜誌發表。

2016年度

植物分枝激素獨腳金內酯的感知機制

植物激素調控植物的繁衍生息，與人類生存環境和糧食安全息息相關。獨腳金內酯作為新型植物激素，調控植物分枝、決定植物株型、影響作物產量。清華大學謝道昕、饒子和及婁智勇等合作發現了獨腳金內酯的受體感知機制，揭示了“受體-配體”不可逆識別的新規律，發現受體D14參與激素活性分子的合成和不可逆結合、進而觸發信號傳導鏈，調控植物分枝。這一發現豐富了生物學領域過去百年建立的配體可逆地結合受體並循環地觸發傳導鏈的“配體-受體”識別理論，為創立生物受體與配體不可逆識別的新理論奠定了重要基礎，並對植物株型遺傳改良和寄生雜草防治具有重要指導作用。該工作發表於《自然》雜誌（Nature，2016 ，536:469-474）。

植物分枝激素獨腳金內酯的感知機制示意圖

線粒體呼吸鏈超級複合物的結構與功能

呼吸作用是生命體最基礎的生命活動之一。由位於線粒體內膜的氧化磷酸化系統完成，為細胞提供能量。人類線粒體呼吸鏈氧化磷酸化系統異常會導致多種疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化、少年脊髓型共濟失調以及肌萎縮性脊髓側索硬化症等。哺乳動物呼吸體是由包括44個膜蛋白在內的81個蛋白亞基（69種不同蛋白分子）所構成的分子量高達1.7兆道爾頓的超級膜蛋白分子機器。清華大學楊茂君研究組先後在《自然》（Nature， 2016， 537： 639–643）和《細胞》（Cell， 2016，167：1598–1609）雜誌發文，報導了呼吸鏈超級複合物結構。該結構是目前所解析的最複雜的非對稱性膜蛋白超級分子機器的結構（圖A,B），為進一步理解哺乳動物呼吸鏈超級複合物的組織形式、分子機理以及治療細胞呼吸相關的疾病提供了重要的結構基礎。

組蛋白甲基化修飾在早期胚胎髮育中的建立與調控

組蛋白修飾對基因表達與沉默發揮重要調控作用，在早期胚胎髮育過程中, 異常的組蛋白修飾會導致胚胎髮育停滯。哺乳動物植入前胚胎全基因組水平組蛋白修飾的建立與調控是發育生物學領域一個亟待解決的科學問題。同濟大學高紹榮團隊首次利用微量細胞染色體免疫共沉澱技術揭示了H3K4me3和H3K27me3兩種重要組蛋白修飾在早期胚胎中的分布特點以及對早期胚胎髮育獨特的調控機制，發現寬的H3K4me3修飾在早期胚胎大量存在並在基因表達調控和胚胎髮育第一次細胞命運決定中發揮重要作用。該成果發表在《自然》（Nature，2016,537：558-562）雜誌上，其意義為揭示了組蛋白修飾在植入前胚胎髮育以及早期細胞分化過程中的特異性調控模式，對研究胚胎髮育異常、提高輔助生殖技術的成功率具有重要意義。

小鼠植入前胚胎的組蛋白H3K4me3和H3K27me3修飾動態變化圖譜

基於膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法

T細胞介導的腫瘤免疫治療是治療腫瘤的重要武器，在臨床上已取得了巨大的成功。但現有的基於信號轉導調控的腫瘤免疫治療手段只對部分病人有效，因此急需發展新的方法讓更多的病人受益。中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所許琛琦、李伯良與合作者從代謝調控這一全新的角度去研究T細胞腫瘤免疫反應。鑑定了膽固醇酯化酶ACAT1是調控腫瘤免疫應答的代謝檢查點，抑制其活性可以增強CD8+ T細胞的腫瘤殺傷能力。同時發現ACAT1抑制劑Avasimibe（輝瑞公司開發的用於治療動脈粥樣硬化的藥物，進行了III期臨床試驗），具有很好的抗腫瘤效應，並且能與現有的臨床藥物PD-1抗體進行聯合治療。該項研究開闢腫瘤免疫治療研究的一個全新領域；同時發現ACAT1這一藥物靶點及其小分子抑制劑的套用前景，發展了新的腫瘤免疫治療方法。該研究論文發表在《自然》（Nature，2016，531:651-655）雜誌上。

內源性幹細胞介導功能性晶狀體再生治療嬰幼兒白內障

中山大學中山眼科中心劉奕志教授帶領團隊，歷經18年研究，發現了晶狀體上皮幹細胞；為了利用幹細胞的再生潛能實現組織修復，設計並創建了一種新的微創白內障手術方法，保留了自體晶狀體幹細胞及其再生的微環境，長出了功能性的晶狀體，已用於臨床治療嬰幼兒白內障，提高了患兒視力，降低了併發症。該研究不僅為白內障治療提供了全新的策略，也首次實現了自體幹細胞介導的實體組織器官的再生，開闢了組織再生及幹細胞臨床套用的新方向。論文發表在《Nature》雜誌（Nature， 2016，531：323-328）。

活性RAG型轉座子的發現揭示抗體V(D)J重組的起源

以免疫記憶與疫苗產生為核心的人類適應性免疫的關鍵機制就是RAG介導的抗體重排。所以，RAG基因的起源一直是免疫形成揭秘的關鍵問題。為此，諾貝爾獎獲得者利根川進(Tonegawa)1979年提出了轉座子起源假說,此後圍繞RAG的起源與功能，展開了激烈的學術爭論,直到該成果發表前, 轉座子起源假說並未得到證實，成為免疫學一個經典謎題。

文昌魚ProtoRAG轉座子和脊椎動物RAG蛋白的功能比較

北京中醫藥大學徐安龍研究組以有活化石之稱的文昌魚為研究對象，發現了具有介導V(D)J重排功能的原始RAG轉座子，證實了利根川進的假說。該發現不僅改寫免疫教科書中關於適應性免疫起源的觀點：將適應性免疫的起源由脊椎動物推前近1億年到無脊椎動物,而且可能為未來利用重排機制設計新的免疫抗體/基因提供嶄新的基因編輯思路和技術。相關研究論文發表在《細胞》 [Cell166(1):102—114，2016]上。

植物雌雄配子體識別的分子機制

受精需要精子和卵細胞的結合，而精子能否被及時的傳遞到卵子是受精的關鍵。在被子植物中，精子是通過花粉管來傳遞的，但花粉管是如何將精子傳遞到卵子的呢？這一問題是植物生殖生物學幾十年來關注的主要問題之一，這個過程也是植物生殖隔離及物種多樣性維持的重要因素之一。中科院遺傳發育所楊維才研究組首次分離了擬南芥中花粉管識別雌性吸引信號的受體蛋白複合體，並揭示了信號識別和激活的分子機制。通過轉基因手段將其中一個信號受體導入薺菜中，並與擬南芥進行雜交，轉基因薺菜的花粉管識別擬南芥胚囊的效率得到明顯提高。該研究通過基因工程手段建立了利用關鍵基因打破生殖隔離的方法，為克服雜交育種中雜交不親和性提供了重要理論依據。該研究成果發表在《自然》雜誌上（Nature， 2016,531：241-4）。

精子tsRNAs可作為記憶載體介導獲得性性狀跨代遺傳

研究發現父親的某些獲得性性狀，如飲食誘導的代謝紊亂，可通過表觀遺傳的方式“記憶”在精子中並遺傳給下一代，這對人類健康和繁衍具有深遠的影響。中國科學院動物研究所周琪、段恩奎與上海生命科學研究院營養科學研究所翟琦巍研究員合作團隊基於父系高脂飲食小鼠模型，發現精子中一類來源於tRNA的小RNA (tsRNAs) 在高脂飲食下表達譜和RNA修飾譜均發生顯著改變，且將高脂小鼠精子中的tsRNAs片段注射到正常受精卵內可誘導F1代產生代謝性疾病。tsRNAs進入受精卵後可導致早期胚胎及後代小鼠胰島中代謝通路基因發生顯著改變。本研究從精子RNA角度，為研究獲得性性狀跨代遺傳開拓了全新的視角，提出精子tsRNAs是一類新的父本表觀遺傳因子，可介導獲得性代謝疾病的跨代遺傳。文章發表後被國際重要刊物廣泛引用和評價，也引起國際各大媒體的關注。該論文發表在《科學》（Science，2016，351(6271): 397—400 ）上。

MECP2轉基因猴的類自閉症行為表征與種系傳遞

中國科學院上海神經科學研究所仇子龍研究員等通過構建攜帶人類自閉症基因MECP2的轉基因猴模型及對MECP2轉基因猴進行分子遺傳學與行為學分析，發現MECP2轉基因猴表現出類人類自閉症的刻板行為與社交障礙等行為。此研究首次建立了攜帶人類自閉症基因的非人靈長類動物模型，為深入研究自閉症的病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。

MECP2轉基因猴表現出類人類自閉症的刻板行為與社交障礙等行為

在該研究中，研究人員通過精巢異種移植，將幼年食蟹猴的精巢移植到裸鼠的背部，實現了食蟹猴精巢提早成熟，並利用移植精巢組織內生成的精子成功獲得了健康的F1代MECP2轉基因食蟹猴後代。該工作加速了食蟹猴的精子生成速度，縮短了食蟹猴的繁殖周期，對於推動非人靈長類動物模型的套用具有重大意義。該研究成果發表於《自然》（Nature， 2016，530：98–102）雜誌上。

伊波拉病毒入侵機制研究

2014-2015年暴發的伊波拉病毒疫情在西非國家造成了1萬餘人死亡，引起了全人類社會的高度關注。此前，伊波拉病毒入侵宿主細胞的分子機制並不清楚。中國科學院微生物研究所高福團隊在國際上率先解析出伊波拉病毒表面激活態糖蛋白與宿主細胞內吞體膜受體NPC1腔內結構域C的複合物三維結構，闡明兩者如同“鎖鑰”的相互作用模式，從分子水平闡釋了一種新的囊膜病毒膜融合激發機制（第五種機制），成為近年來國際病毒學領域的一大突破。該研究為抗病毒藥物設計提供了新靶點，加深了人們對伊波拉病毒入侵機制的認識，為應對伊波拉病毒病疫情及防控提供重要的理論基礎。研究成果在《細胞》（Cell，2016， 167：1511–1524）雜誌上發表。