Sirt1通過去乙醯化修飾對胃癌細胞中STAT3調控功能的機制研究

《Sirt1通過去乙醯化修飾對胃癌細胞中STAT3調控功能的機制研究》是依託南京大學，由鄒曉平擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Sirt1通過去乙醯化修飾對胃癌細胞中STAT3調控功能的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鄒曉平
• 依託單位：南京大學

項目摘要

胃癌中STAT3的持續激活對維持惡性表型具有重要作用，近來研究發現乙醯化是維持STAT3磷酸化激活的重要修飾方式。Sirt1通過STAT3去乙醯化降低其磷酸化水平從而抑制STAT3的轉錄活性；且Sirt1在胃癌中的功能尚存爭議，其確切機制尚未闡明。我們的前期研究發現STAT3持續磷酸化激活參與了胃癌細胞的耐藥，初步研究發現Sirt1可能通過抑制STAT3的磷酸化降低胃癌細胞的增殖，因此我們擬通過本課題驗證這一假說。我們將在各期胃癌組織和細胞株中檢測Sirt1與STAT3的表達水平，並用STAT3基因定點突變技術研究STAT3乙醯化和磷酸化對自身轉錄活性的影響，用ShRNA技術研究Sirt1對STAT3的功能調節。此外，我們還將建立藥物誘導型Sirt1基因敲除的小鼠胃癌模型，在體內觀察其功能及相關機制。本課題將全面闡述Sirt1介導STAT3參與胃癌發生髮展的分子機制，為胃癌防治提供新策略。

結題摘要

胃癌中 STAT3 的持續激活對維持惡性表型具有重要作用，近來研究發現乙醯化是維持 STAT3 磷酸化激活的重要修飾方式。Sirt1 通過 STAT3 去乙醯化降低其磷酸化水平從而抑制 STAT3 的轉錄活性;且 Sirt1 在胃癌中的功能尚存爭議，其確切機制尚未闡明。我們的前期研究發現 STAT3 持續磷酸化激活參與了胃癌細胞的耐藥，初步研究發現 Sirt1 可能通過抑制 STAT3 的磷酸化降低胃癌細胞的增殖。我們在不同階段胃癌組織（胃癌前病變、早癌、進展期胃癌）中，使用免疫組化方法檢測Sirt1、STAT3及磷酸化STAT3水平，發現與正常胃黏膜相比，在不同階段胃癌組織中Sirt1表達水平都是增高的，而同樣，STAT3及磷酸化STAT3在不同階段胃癌組織中保持相對高水平，預示著高水平的Sirt1表達可能是胃癌形成的因素之一。通過對這部分患者的隨訪發現，低表達SIRT1及低表達STAT3的患者生存時間比高表達的患者生存時間較長；而二者都低表達的情況下，患者生存時間最長。體外實驗發現，SIRT1低表達後胃癌細胞的增殖能力增強，遷移及侵襲能力增強；而SIRT1過表達後胃癌細胞的克隆形成能力和遷移侵襲能力降低。此外，我們還發現干擾胃癌細胞SIRT1表達後，STAT3的在基因和蛋白水平的表達總量是基本穩定的，而STAT3的乙醯化和磷酸化水平是增加的；同樣，過表達SIRT1之後乙醯化STAT3的水平是減少的。據此我們猜想Sirt1和STAT3可以成為胃癌早期診斷及預測預後的標誌物，為胃癌防治提供新策略。並且本課題認為，Sirt1在人體中更多的是扮演“守門人”角色，即Sirt1在體內達到某一平衡水平，才會使胃黏膜處於正常狀態，因此Sirt1更像是胃癌的保持基因，而不是胃癌的促成基因。