《DBC1調節SIRT1功能的機制研究及其在肝癌發生的作用》是依託同濟大學，由袁健擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DBC1調節SIRT1功能的機制研究及其在肝癌發生的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：袁健
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
SIRT1是一種NAD+依賴型去乙醯化酶。 SIRT1通過去乙醯化不同的底物，參與調控多種生物學過程。DBC1作為SIRT1的負調節因子通過結合SIRT1催化區域抑制SIRT1活性，本項目擬通過串聯親和純化，免疫共沉澱，細胞凋亡檢測等分子生物學手段研究DNA損傷刺激能否誘導DBC1磷酸化，並通過磷酸化DBC1增強DBC1-SIRT1結合從而進一步抑制SIRT1活性及其抗凋亡功能。SIRT1的抗凋亡功能與腫瘤發生密切相關，申請人前期工作發現在細胞水平及動物模型水平SIRT1能加快肝癌細胞的增殖，進一步擬在細胞水平及動物模型水平上研究DBC1是否通過SIRT1調控肝癌發生，並以DBC1-SIRT1互作區域為靶點設計模擬多肽獲得SIRT1的小分子抑制劑，研究其單獨或聯合肝癌藥物對腫瘤的殺傷效果，為肝癌的治療提供新的理論依據，為轉化醫學的研究提供新思路。
結題摘要
在哺乳動物細胞中，SIRT1通過去乙醯化不同的底物，參與調控多種生物學過程。而SIRT1 在DNA 損傷及腫瘤發生中的功能尚不清楚。我們發現DNA損傷通過關鍵激酶ATM磷酸化DBC1，從而形成DBC1與SIRT1的新的可誘導的結合區域，促使DBC1進一步結合併抑制SIRT1去乙醯化p53活性，從而誘導細胞凋亡，這項研究闡明了DNA損傷通過ATM-DBC1-SIRT1-p53通路調控細胞凋亡的新機制。我們繼續SIRT1的功能研究，並發現在能量限制刺激下，SIRT1被活化，促使TopBP1去乙醯化，並誘導TopBP1 N端及C端互作，形成閉合狀態，抑制TopBP1與Treslin互作，從而誘導細胞周期S期阻滯；而在DNA損傷刺激下，SIRT1被抑制，誘導TopBP1乙醯化，使其蛋白結構處於打開狀態，促使TopBP1與Rad9結合，激活細胞周期檢驗點蛋白Chk1，誘導細胞周期阻滯。以上研究發表在《Genes&Development》及《Molecular Cell》雜誌上。
