《腎髓質SIRT1在調節鈉平衡及維持正常血壓中的作用》是依託復旦大學，由郝傳明擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：腎髓質SIRT1在調節鈉平衡及維持正常血壓中的作用
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：郝傳明
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
能量過剩會導致血壓升高，這已是威脅人民健康的公共衛生問題。腎臟是調節鈉平衡、維持血壓的重要器官，但腎臟如何感受代謝改變，繼而影響血壓還未明了。我們近期研究發現（1）腎臟髓質有豐富的SIRT1表達；（2）肥胖動物腎臟髓質SIRT1表達減少；（3）SIRT1激動劑可增加腎臟利鈉功能。我們推測：SIRT1是調節腎臟排鈉的重要物質，肥胖患者腎臟SIRT1活性下降與高血壓的發生髮展密切相關。本研究內容(1)全面評估代謝異常時腎臟SIRT1的表達和活性，包括SIRT1表達、底物NAD水平及其再循環酶的表達；（2）套用選擇性SIRT1激動劑、細胞特異性SIRT1敲除動物模型探討SIRT1在調節腎臟排鹽和血壓中的作用；（3）對SIRT1作用的分子機制進行探討。在前期研究的基礎上，我們將首先探討COX2產物在介導SIRT1作用中的意義。該研究對揭示代謝綜合徵時高血壓的發病機理提供新理論，並為臨床干預提供靶點
結題摘要
隨著我國人群壽命的延長，與衰老相關的疾病的患病率也在增加。我們前期研究發現，衰老基因去乙醯酶SIRT1對維持腎臟細胞在應激下的存活重要意義。本課題探討了SIRT1在衰老相關腎臟損傷中的意義，包括高血壓、糖尿病腎病和與衰老相關的急性腎損傷。 （1）SIRT1缺失對腎臟排鈉的影響：我們的研究發現，SIRT1激動劑明顯增加小鼠鈉鹽負荷時鈉鹽的排泄，而老年和肥胖小鼠SIRT1的表達明顯減少。我們研究顯示高鹽飲食明顯增加腎臟髓質COX2的表達，SIRT1在調節腎臟髓質COX2表達中其重要作用。NFkB在高鹽誘導COX2的表達中起重要作用。（2）SIRT1在糖尿病腎損傷中的意義：我們發現糖尿病腎臟SIRT1的水平明顯減少。SIRT1激動劑則明顯改善糖尿病的腎臟改變；SIRT1敲除鼠明顯加重STZ所致糖尿病腎損傷；系列研究提示，SIRT1減少，使足細胞VEGF表達增加，使內皮細胞VEFR/Tie2平衡異常，導致內皮細胞損傷。隨著糖尿病腎病的進展，腎臟間質纖維化，導致腎功能進行性下降。 我們發現SIRT1減少明顯增加腎臟的纖維化。SIRT1減少使Smad3乙醯化增加，促進TGF-信號，參與腎臟纖維化。 另外我們還發現，SIRT1減少促進胰島素抵抗，使血糖升高。該結果對認識糖尿病的發生以及糖尿病腎病的發病機制的認識有一定價值。 （3）SIRT1在老年AKI中的意義：衰老腎臟的腎臟的易感性增加。我們的研究提示老年腎SIRT1減少與老年腎急性損傷易感性增加有關。SIRT1激動劑或NAD前體NMN明顯減輕急性腎損傷。系列實驗發現： SIRT1減少通過對JNK的去磷酸化作用減少，使 JNK激活，參與腎臟損傷。該系列研究對認識衰老時急性腎損傷機制的認識有一定價值，並為干預提供潛在靶點。 本研究提示，SIRT1 為應激基因產物，隨著年齡增加其表達下降，導致腎臟損傷的易感性增加。SIRT1及其通路為潛在的干預靶點。
