《Beclin 1 乙醯化在自噬調控中的作用及分子機制研究》是依託鄭州大學，由孫婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Beclin 1 乙醯化在自噬調控中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：孫婷
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自噬是一種重要的細胞防禦和應激調控機制，與多種疾病的發生與治療密切相關。Beclin 1 是自噬調控的關鍵蛋白，也是自噬研究的焦點。現有研究表明蛋白乙醯化修飾在自噬調控中起重要作用，且多個自噬相關蛋白已被證明存在乙醯化修飾，但Beclin 1 的乙醯化研究還未見報導。我們的前期研究發現Beclin 1的K430和K437位點存在乙醯化，且受乙醯轉移酶p300和去乙醯化酶SIRT1的雙向調控。乙醯化促進了Beclin 1與負性調節因子Rubicon的結合，進而阻斷了自噬體的成熟及降解。本課題擬深入研究Beclin 1乙醯化調控自噬體成熟的分子機制；並探討Beclin 1乙醯化對腫瘤細胞增殖及成瘤能力的影響。本項目有望發現一種新的Beclin 1翻譯後修飾形式，闡明其在自噬調控中的功能及分子機制，並為以自噬為靶點的腫瘤治療提供理論依據。
結題摘要
自噬是一種重要的細胞防禦和應激調控機制，與腫瘤的發生髮展密切相關。 Beclin 1是自噬調控的關鍵蛋白，存在多種翻譯後修飾形式，並對其功能具有重要影響。我們前期的研究已證實Beclin 1存在乙醯化修飾，且Beclin 1乙醯化能夠阻斷自噬體的成熟和降解。在此背景下，該項目主要研究Beclin 1乙醯化在多種腫瘤中的重要作用及分子機制。在該基金的支持下，我們主要進行了以下兩方面的研究：（1）Beclin 1乙醯化減弱aspirin在結直腸癌細胞中的抗腫瘤活性。Aspirin是一種傳統的解熱鎮痛藥，並在多種腫瘤中表現出抗癌作用，且aspirin可以促進多種蛋白發生乙醯化。因此，我們進一步研究了aspirin對Beclin 1乙醯化的影響，以及Beclin 1乙醯化對aspirin抗腫瘤活性的影響。我們發現aspirin能促進乙醯轉移酶p300對Beclin 1的乙醯化作用，激活自噬體形成但阻斷自噬體降解。此外，我們還在體內外實驗中證實，Beclin1乙醯化減弱了aspirin誘導的細胞死亡。因此Beclin 1乙醯化可能成為增強aspirin抗腫瘤活性的重要干預靶點。（2）SIRT1介導的Beclin 1去乙醯化通過促進E-cadherin經自噬降解誘導黑色素瘤細胞發生EMT。SIRT1是NAD+依賴的蛋白去乙醯化酶，與多種腫瘤的復發轉移相關，但在黑色素瘤轉移中的研究還不深入。我們的研究發現，與原位黑色素瘤相比，SIRT1在轉移性黑色素瘤中顯著高表達。進一步的研究發現，SIRT1通過去乙醯化Beclin 1促進E-cadherin經自噬降解，進而誘導EMT並增強黑色素瘤細胞的侵襲和遷移能力。抑制自噬能夠恢復E-cadherin的表達並抑制EMT的發生。因此，我們的發現揭示了SIRT1促進黑色素瘤轉移的一種新機制，且Beclin 1乙醯化在其中起到重要作用。以上兩方面的研究提示：Beclin 1乙醯化因其在自噬調控中的重要作用，可能在腫瘤多個方面發揮作用，包括腫瘤發生、轉移及耐藥等，並有望成為腫瘤治療的潛在靶點。項目資助發表SCI論文4篇，待發表1篇。協助培養研究生2名。項目投入經費21萬元，支出18.5541萬元，各項支出與預算基本相符，剩餘經費將用於本項目的後續研究。
