《SIRT1在糖尿病腎病發病中意義的探討》是依託復旦大學，由郝傳明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1在糖尿病腎病發病中意義的探討
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郝傳明
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病腎病是導致終末期腎臟病的最常見原因之一， 不僅給患者帶來巨大的病痛和負擔，也給社會帶來巨大的經濟壓力。探尋更加有效的糖尿病腎病治療靶點具有重大的科學意義和社會價值。本課題組近八年來對長壽基因Sirt1在腎臟的生物作用進行了探討。系列研究結果提示Sirt1及其調節系統在糖尿病腎病的發病中起重要作用。在我們前期研究的基礎上，結合當前人們對糖尿病腎病及Sirt1生物學認識的進展，本研究將測試研究假說：Sirt1活性下降與糖尿病腎病進展相關，其機制可能是通過Sirt1-HIF1a-VEGF途徑影響腎小球足細胞的功能，而Sirt1的活性又受到腎小管髓攀升支粗段產生的NAD的調控。本課題將採用基因敲除，細胞選擇性基因敲除模型以及細胞生物學等技術探討Sirt1及其調節系統的作用，並注重轉化的探討。若該假說成立，Nampt/NAD/Sirt1可能成為糖尿病腎病潛在的治療靶點。
結題摘要
糖尿病腎病是導致終末期腎臟病的最常見原因之一， 不僅給患者帶來巨大的病痛和負擔，也給社會帶來巨大的經濟壓力。探尋更加有效的糖尿病腎病治療靶點具有重大的科學意義和社會價值。本課題對長壽基因Sirt1在腎臟的生物作用進行了探討，發現：（1）糖尿病腎病腎臟SIRT1的活性和表達明顯下調，SIRT1底物NAD的水平也明顯下降。在由高脂飲食產生的2型糖尿病模型，腎臟SIRT1的表達為非高脂飲食小鼠腎臟的50%；同樣在由Akita小鼠（1型糖尿病）腎臟，腎臟SIRT1的表達也明顯減少。 在糖尿病小鼠和老年小鼠，NAD及其合成酶（補救途徑和原始途徑）明顯減少，提示NAD可能是重要的治療靶點。（2）為進一步探討SIRT1下調是否與糖尿病腎損傷有關，我們採用了SIRT1雜合子模擬SIRT1下調。我們發現SIRT1減少使糖尿病小鼠的尿白蛋白增加了4陪。伴腎臟纖維化的指標都明顯增加。同時發現SIRT1下調明顯增加了高脂飲食後糖耐量下降的易感性。（3）為了進一個探討SIRT1保護腎臟的機制，我們分別製備了內皮細胞SIRT1選擇性缺失和足細胞SIRT1缺失。研究發現，內皮細胞敲除並未明顯加重糖尿病腎病的損傷，但足細胞敲除明顯加重了糖尿病的損傷。進一步研究發現SIRT1在調控足細胞VEGF和內皮細胞受體作用中起重要作用。（4）最後我們探討了NAD作為干預靶點的意義，發現補充外源性NAD前體NMN可顯著提升腎臟NAD的水平，增加SIRT1的活性。更為重要的是外源性NMN明顯增加了腎臟對損傷的抵抗能力。
