《SIRT1在酒精緻糖尿病發病中機制及白藜蘆醇干預》是依託華中科技大學，由郝麗萍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1在酒精緻糖尿病發病中機制及白藜蘆醇干預
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郝麗萍
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前期研究顯示，過量酒精導致胰島素信號傳導途徑關鍵分子表達改變和胰島β細胞分泌胰島素功能降低，但直接作用機制不明，本項目是前期研究深入。NAD+依賴的去乙醯化酶SIRT1與2型糖尿病密切相關已成為糖尿病治療新靶點。本研究以正常和高脂飼料餵養大鼠，酒精灌胃並給予白藜蘆醇(SIRT1激活劑)干預，結合大鼠肝、骨骼肌、胰島細胞的原代及小鼠胰島素瘤細胞培養（給予乙醇脫氫酶和CYP2E1抑制劑、SIRT1激活劑和抑制劑及RNAi）：研究酒精代謝導致的NAD+/NADH變化對SIRT1影響，並逐步分析SIRT1變化對胰島素信號傳導途徑關鍵分子（IRS-1、IRS-2、MAPK、PI3-K、Akt）表達以及對胰島β細胞胰島素分泌過程關鍵分子UCP2、ATP/ADP的影響，從而闡明SIRT1在酒精緻胰島素抵抗和胰島素分泌障礙中的機制。此項目實施和相關成果取得可為預防和干預酒精的有害作用提供新思路和作用靶點。
結題摘要
酒精的濫用以及由此對機體健康造成的損害是全球存在的重要公共衛生問題，流行病學研究顯示過量飲酒增加患2型糖尿病危險性，本課題運用整體動物實驗和體外細胞實驗及相關的分子生物學技術手段及檢測方法，從酒精代謝的角度為切入點，以NAD+依賴的去乙醯化酶SIRT1為靶點，研究酒精在機體代謝過程中產生的NAD+/NADH比例變化，由此導致SIRT1變化，並逐步分析SIRT1變化對胰島素信號傳導途徑過程中關鍵分子活化以及對胰島β細胞胰島素分泌過程中UCP2等分子影響，同時選用SIRT1激活劑白藜蘆醇進行干預。研究結果顯示：（1）白藜蘆醇能夠改善過量酒精攝入導致的胰島素抵抗和酒精性肝病。（2）酒精代謝導致NAD+/NADH下降，抑制SIRT1作用，胰島素信號轉導通路關鍵分子IRS2、PI3K以及AKT表達明顯降低；酒精還可改變胰島β細胞SIRT1和UCP2表達水平影響胰島素分泌，導致β細胞功能障礙；而白藜蘆醇可通過增加SIRT1蛋白表達改善胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙。（3）白藜蘆醇干預增加ALDH2酶活性與蛋白表達，抑制了CYP2E1酶活性和蛋白表達。提高ALDH2減輕了酒精中間代謝產物乙醛的危害，抑制CYP2E1進一步減輕了慢性酒精誘導的氧化損害，白藜蘆醇對乙醇代謝酶系統的調節可能是其發揮拮抗酒精性肝病的機制之一。以上研究為酒精相關疾病如胰島素抵抗和酒精性肝病的營養防治提供了新的思路，也為其他類似的干預實驗提供了很好的借鑑。
