《miR-128/Nrf2信號通路在糖尿病腎病發生、發展中的作用研究》是依託吉林大學，由吳昊擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-128/Nrf2信號通路在糖尿病腎病發生、發展中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳昊
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病腎病(DN)是導致終末期腎病的重要原因，目前尚缺乏有效預防手段。氧化應激是DN的重要發病機制，核因子相關因子2(Nrf2)是機體抗氧化系統的核心因子。本項目組的前期工作已證實Nrf2是預防DN發生、發展的關鍵因子。因此，探索、開發有效、無毒的Nrf2激動劑是防治DN的新熱點。microRNA可與靶基因mRNA互補結合，導致靶基因表達抑制。通過生物信息學方法，我們預測到miR-128的靶基因為Nrf2並且在高糖處理的小鼠系膜細胞中得到證實。因此miR-128極可能通過抑制Nrf2誘導DN的發生、發展。本項目觀察miR-128特異性抑制和模擬劑對糖尿病小鼠腎臟Nrf2及腎臟損傷的影響；並觀察Nrf2基因敲除對miR-128特異性抑制劑減輕DN作用的影響。本研究的實施將可能首次闡明miR-128/Nrf2信號通路為DN發病新機制，為DN防治提供新思路和新方法，具有重要的理論意義和社會價值。
結題摘要
糖尿病是嚴重威脅人類健康的慢性疾病，其流行已成為國家重大公共衛生問題。各種血管併發症是糖尿病致死、致殘的主要原因。糖尿病腎病是糖尿病嚴重的血管併發症，是導致終末期腎臟病的主要原因，預後極差，嚴重威脅居民健康和生命，給社會經濟造成沉重負擔。本項目聚焦糖尿病腎病發病分子機制，以激活機體細胞抗氧化防禦體系核心調控因子Nrf2為切入點，深入探討糖尿病腎臟中Nrf2上游調控分子機制，已發現乙醯化的P53、sirtuin 1、microRNA-34a、histone deacetylase、P300、mouse double minute 2、c-Jun N-terminal kinase、microRNA-200a等多個上游關鍵分子靶點，揭示了Nrf2基因轉錄水平調控機制，以及Nrf2的關鍵負調控蛋白Kelch-like ECH-associated protein 1(KEAP1)基因轉錄水平及轉錄後修飾水平調控機制，突破了“通過小分子抑制劑使KEAP1變構失活、激活Nrf2”傳統理念和方法，為Nrf2的活化提供了多個有效分子靶點和新思路。以這些分子靶點為靶標，發現並證實了功能性植物化學物如綠茶主要功效成分epigallocatechin gallate、蘿蔔硫素sulphoraphane，功能性食物成分/可溶性膳食纖維腸道分解代謝產物sodium butyrate對糖尿病腎病以及動脈內皮功能障礙的保護作用並闡明了其作用機制；同時，套用這些分子靶點的特異性小分子干預劑如pifithrin‐α、SRT2104、microRNA特異性抑制劑和模擬劑、C646、nutlin3a、SP600125等對糖尿病併發症進行針對性干預，驗證靶點的特異性和有效性。本項目共資助發表SCI科研論文12篇（項目負責人作為第一作者1篇，通訊作者11篇），其中2篇發表在氧化還原生物學頂級雜誌Free Radical Biology & Medicine (5年影響因子6.326)，其餘研究成果亦發表在行業優秀雜誌，取得國際該研究領域學術界的認可。本項目的實施和完成為糖尿病腎病等糖尿病併發症提供了多個關鍵、有效的分子靶點，為糖尿病人群血管併發症的干預提供了多個有效手段，具有重要的理論價值和社會經濟意義。
