《Sirt1基因在聽覺系統退行性變中的作用機制及干預措施》是依託華中科技大學，由孔維佳擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：Sirt1基因在聽覺系統退行性變中的作用機制及干預措施
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：孔維佳
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
聽覺系統退行性變是導致後天性耳聾最常見的原因，噪音、老化和高脂血症等都會導致聽覺系統的退行性變而引起耳聾的發生。迄今為止聽覺系統發生退行性變病變機制不明，尚無有效的診斷及防治辦法。近來研究表明sirt1基因可調控和延緩器官退行性變，前期研究中，我們建立了內耳擬老化大鼠模型，初步研究發現sirt1蛋白表達在造模後無改變，但在24月齡大鼠出現表達下降，提示sirt1基因可能參與聽覺系統退行性變，但sirt1基因在聽覺系統退行性變中的具體作用及機制尚不清楚。在本課題中，我們利用動物模型，細胞系及社區人群，分別從動物體內、體外研究及人群流行病學水平，套用聽力學、分子生物學、形態學、生物化學及分子流行病學等多種方法，研究聽覺外周和中樞器官sirt1基因在聽覺退行性病變中所起的調控作用及機制，為闡明退行性病變導致耳聾的發病機制及干預措施奠定基礎，並提供新的可能的治療靶點。
結題摘要
聽覺系統退行性變是導致後天性耳聾最常見的原因，噪音、老化和高脂血症等都會導致聽覺系統的退行性變而引起耳聾的發生。迄今為止聽覺系統發生退行性變病變機制不明，尚無有效的診斷及防治辦法。本研究旨在探討聽覺系統退行性變相關耳聾的發病機制及可能的防治辦法。本課題組利用D-半乳糖建立聽覺中樞及外周的擬老化動物模型及細胞模型；在整體動物學水平：檢測CD缺失率；檢測sirt3,TXNIP-Trx2-ASK1信號通路，Wnt信號通路，自噬，內質網應激等變化；在細胞水平：建立大鼠血管紋邊緣細胞及聽皮層原代細胞CD模型，檢測PGC-1α、SIRT-1等在邊緣細胞的表達和泛素化蛋白酶體系在聽皮層原代細胞中的老化中的作用；建立C2C12細胞胰島素抵抗模型，用H2S干預後檢測CaMKKbeta/AMPK信號通路的變化；在人群水平：進行了大規模聽力流行病學調查，完成了佇列人群問卷調查和相關信息的錄入。我們的結果顯示D-半乳糖加速了聽皮層及耳蝸的衰老進程，在D-半乳糖誘導的擬老化模型中內質網應激Sirt3、自噬、Wnt信號通路及泛素化蛋白酶體系統發生了變化。我們的結果部分闡明了聽覺外周和中樞系統衰老及線粒體CD產生的機制及環境stress（糖尿病、高血壓、吸菸、噪聲及電磁輻射等）在聽覺系統退行性變中的作用，發現了內質網應激、Sirt3、自噬、Wnt信號通路及泛素化蛋白酶體系統在聽覺系統退行性變相關耳聾中的作用及其作用機制。首次發現了表觀遺傳學參與老年性聾發病。在人群水平研究中，進行了大規模聽力流行病學調查，完成了佇列人群問卷調查和相關信息的錄入。並發現了糖尿病、高血壓及吸菸等有害因素與老年性聾發病密切相關。同時進行了人群血液樣本的基因檢測，為尋找可能的耳聾基因位點及臨床藥物作用靶點提供理論基礎。我們的研究為闡明退行性病變導致耳聾的發病機制及干預措施奠定理論基礎，並提供新的可能的治療靶點。
