Notch信號通路在MSCs對COPD上皮細胞修復中的調控作用

《Notch信號通路在MSCs對COPD上皮細胞修復中的調控作用》是依託上海交通大學，由郭雪君擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Notch信號通路在MSCs對COPD上皮細胞修復中的調控作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：郭雪君
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

Notch 信號通路在上皮細胞生理、病理過程中發揮重要作用，且對骨髓間充質 幹細胞（MSCs）有關鍵性調控作用。在前期研究中我們發現 Notch 信號通路與 MSCs 的自我更新和分化潛能密切相關，也發現 COPD 大鼠氣道上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞 Notch 信號通路下調。本課題將進一步研究 Notch1 調控 MSCs 自我更新和分化潛能的機制；Notch1 誘導性 MSCs 與 COPD 大鼠受損氣道上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞體外共培養，研究其對受損上皮細胞的修復機制；肺內輸入 Notch1 誘導性 MSCs，研究其對受損氣道上皮細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞的修復機制及全身慢性炎症的影響。為誘導性 MSCs 治療 COPD 提供理論和實驗基礎。

結題摘要

既往研究表明MSC可顯著改善煙燻大鼠氣道炎症，但對肺氣腫修復能力有限。Notch1 信號通路不僅在肺上皮細胞的發生、分化和成熟中起了重要作用，對幹細胞的分化及功能維持也起著重要作用，在本研究中我們進行以下探索：①Notch1 調控 MSC 增殖、遷移及抗凋亡能力機制；② Notch1信號對 MSC 在煙燻刺激條件下向內皮細胞分化的調控作用及機制；③與Notch1信號調控MSC對煙燻大鼠肺氣腫的修復作用及機制。我們通過慢病毒轉染構建Notch1過表達MSC（MSC-N1ICD）發現① Notch1通過激活PI3K/Akt信號通路增強MSC在香菸煙燻刺激條件下的增殖、遷移及抗凋亡能力，改善MSC對CSE細胞毒性的抵抗；② Notch1信號通過上調Jagged1蛋白的表達，依賴轉錄調控因子RBP-Jκ促進MSC向內皮細胞分化，增加MSC氣道注射後煙燻大鼠肺組織中微血管密度；③Notch1信號通過促進MSC肺內瀦留、上調MSC介導的抑制肺組織細胞凋亡進一步改善MSC對煙燻大鼠肺氣腫的修復作用。因此Notch1信號通過改善MSC在煙燻條件下增殖、遷移及抗凋亡性能，提高細胞修復能力；Notch1通過上調MSC細胞中Jagged1蛋白表達以旁分泌的方式促進MSC向內皮細胞分化，增加煙燻大鼠肺組織中微血管密度；並上調MSC介導的抑制肺組織細胞凋亡、促進MSC肺內瀦留，進一步改善MSC對煙燻大鼠肺氣腫的修復作用。為 MSCs更好地發揮抗炎及免疫調節以外的修復作用，從根本上治療 COPD 提供理論和實驗基礎。