MicroRNA在肺癌骨轉移中的作用及機理研究

《MicroRNA在肺癌骨轉移中的作用及機理研究》是依託四川大學，由余希傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：MicroRNA在肺癌骨轉移中的作用及機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：余希傑
• 依託單位：四川大學

項目摘要

肺癌是最常見惡性腫瘤之一，肺癌骨轉移的發生率為20%-40%。肺癌骨轉移可導致頑固性骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血症等一系列骨併發症,嚴重影響了生活質量，並成為病人死亡的主要原因之一。目前發生機理不清楚，無有效治療方法。最新的研究表明microRNA在腫瘤發生及轉移過程中發揮著關鍵的調控作用。申請者在前期研究中發現miR-335和miR-29a在具骨轉移特性的肺癌細胞系中呈低表達，生物信息學研究發現這些microRNA可直接靶向作用於調控腫瘤骨轉移的生長因子。這些microRNA的低表達可能導致肺癌細胞過量表達腫瘤骨轉移的生長因子從而使肺癌細胞獲得嗜骨特性。申請者擬在此基礎上通過臨床病例、體外細胞共培養及申請者所建立的新型肺癌骨轉移動物模型進一步研究調控肺癌骨轉移的microRNA，並揭示其機制，為肺癌骨轉移的早期診斷、預後判斷及靶向治療提供理論依據。

結題摘要

肺癌是最常見惡性腫瘤之一，肺癌骨轉移的發生率為20%-40%。肺癌骨轉移可導致頑固性骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血症等一系列骨併發症,嚴重影響了生活質量，並成為病人死亡的主要原因之一。目前發生機理不清楚，尚無有效治療方法。課題組通過研究發現，與不具有骨轉移特性的小細胞肺癌細胞系SBC3細胞比較，miR-335和miR-29a在具有骨轉移特性的小細胞肺癌細胞系SBC5細胞中呈低表達，恢復miR-335可以顯著降低SBC5細胞的增殖及腫瘤特性(包括浸潤、遷移、非停泊性生長)，減少共培養的破骨細胞的形成及功能；而恢復miR-29a的表達對SBC5肺癌細胞本身的增殖及腫瘤特性影響不明顯，對共培養的破骨細胞影響也不明顯；生物信息學和實驗研究證實miR-335可直接靶向下調胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）和破骨細胞誘導因子RANKL的表達。進一步的研究證實IGF1R和RANKL在具骨轉移特性的SBC5肺癌細胞系中呈高表達，恢復miR-335的表達顯著降低IGF1R和RANKL在SBC5細胞中的表達。我們的研究結果說明miR-335為調控肺癌骨轉移的關鍵miRNA。miR-335在肺癌細胞中的低表達將導致IGF1R和RANKL的高表達，肺癌細胞到達骨的微環境後高表達的RANKL將導致破骨細胞的形成和促進其骨吸收，為肺癌細胞的克隆生長提供了空間和促生長因子；而高表達的IGF1R將使肺癌細胞對來源於骨的IGF等生長因子呈超敏狀態，克隆生長能力增強形成惡性循環從而促進肺癌骨轉移的發生髮展。 主要成果：已發表SCI收錄論文7篇、論文總影響因子近20、他人引用19次，Medline收錄論文1篇，中文核心期刊論文3篇，總結主要研究成果的論文“MiR-335 Inhibits Small Cell Lung Cancer Bone Metastases via IGF-IR and RANKL Pathways”被MOLECULAR CANCER RESEARCH雜誌（5-year IF 4.937）2014年第一期重點介紹（Highlight）；在國際國內學術會議上口頭髮言7次；獲得國際會議獎勵2項、全國會議獎勵1項。