《CUL4B通過microRNA介導的細胞周期調控機制及其致病作用》是依託山東大學，由鄒永新擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CUL4B通過microRNA介導的細胞周期調控機制及其致病作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄒永新
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
CUL4B 可作為泛素連線酶複合物的支架蛋白通過調節底物泛素化而參與包括基因轉錄和DNA修復等多個生物學過程。但目前對CUL4B在細胞增殖中的功能知之甚少。我們研究發現CUL4B突變可導致X連鎖智力低下綜合徵並證實其在細胞增殖中發揮著重要的功能。我們最新的研究結果顯示CUL4B 能通過調控miRNA的表達進而影響CDK1/2的翻譯，並進一步影響DNA複製起始，提示CUL4B通過miRNA介想獄糠去導的CDK1/2表達調控在細胞增殖中具有重要功能。CDK1/2激酶在細胞周期中發揮著重要的作用，埋格煮其活性異常與腫瘤的發生密切相關，但對其表達調控機制了解較少。本課題擬在前期工作的基礎上，尋找CUL4B調控CDK1/2的靶miRNA並闡明CUL4B對該miRNA的表達調控機制，明確CUL4B以及該調控機制對細胞周期以及腫瘤發生的影響。為進一步采婚挨認識CUL4B 的功能，篩選新的腫瘤標誌物和抗腫瘤藥物奠定理論基礎。
結題摘要
CUL4B屬於cullin家族，該家族成員參與構成最大的一類祝櫃重E3泛素連線酶，在包括DNA損傷修復以及細胞周期中都發揮著重要調控功能。我們過去研究結果顯示CUL4B能通過調控miRNA的表達進而影響CDK1/2的翻譯，並進一步影響細胞增殖，但對CUL4B調控miRNA的分子機制並不清楚，對CUL4B-miRNAs通路在疾病例如腫瘤中的作用也一無所知。在本項目的資助下，我們分析了CUL4B在腫瘤中的作用，明確了調控細胞內miRNA的分子機制，並進一探討了該通路在腫瘤中的作用。我們發現CUL4B在包括肺癌、膀胱癌籃雅以及胃癌在內的多種腫瘤組織中表白剃翻達上調，並且CUL4B能夠促進腫瘤細胞的增殖，侵襲和遷移，提示CUL4B在腫瘤中發揮著促癌基因的功能；此外，我們還發現CUL4B能夠通過影響腫瘤細胞內miRNAs的表達而發揮相應生物學功能。進一步的研究揭示CUL4B能夠結合在包括miR-371/373，miR-194以及miR-125a在內的miRNAs啟動子區組蛋白，並泛素化H2AK119，進一步促進PRC2複合體與miRNAs啟動子區結合，上調啟動子區組蛋白H3K27-3me的水平，從表觀遺傳途徑抑制miRNA的表達，從而上調包達影店估括CDK2、PIK3CA、HER2以及CDH1等miRNAs靶蛋白在細胞內的含量，促進腫瘤的發生和發展。有趣的是，我們還發現CUL4B在肺癌中的表達上調發生在轉錄後水平，並且CUL4B在肺癌中的表達受到其調控靶miR-194的直接調控，提示miRNA能夠與CUL4B形成調控反饋環路，影響著腫瘤的進程。本研究首次揭示了CUL4B調控miRNA的分子機制以及CUL4B-miRNA調控網路在疾病中的作用，為為進一步認識CUL4B的功能，篩選新的腫瘤標誌物和抗腫瘤療法提供實驗數據以及理論基礎。
