《JAK/STAT信號通路在食管鱗癌的發生和治療中的作用》是依託鄭州大學，由田芳擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：JAK/STAT信號通路在食管鱗癌的發生和治療中的作用
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：田芳
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
食管鱗癌的預防、發生和治療是我國腫瘤研究的獨特需要和挑戰。研究發現，食管鱗癌的發生和局部慢性炎症密切相關，在腫瘤組織中有多個炎症信號通路的持續激活。我們提出，JAK/STAT信號通路的持續激活是炎症誘導的食管鱗癌發生過程中的關鍵步驟。本項目旨在通過分子生物學和遺傳學方法，分析食管鱗癌組織和細胞中JAK/STAT 信號通路及其激活的機制。由於轉錄因子KLF4在食管上皮過表達可誘導小鼠食管炎症，並導致鱗狀細胞癌，我們擬研究在食管上皮細胞中選擇性地敲除STAT1或STAT3後，是否可以改變、阻斷或延遲KLF4誘導的食管炎症和食管鱗癌的發生，從而確定JAK/STAT信號通路與炎症誘導的食管鱗癌發生的關係。並進一步利用培養的原代食管鱗癌細胞、裸鼠移植瘤模型和KLF4誘導的小鼠食管鱗癌模型檢測特異的STAT1和STAT3抑制劑對腫瘤細胞在體內、體外生長的影響，從而為食管鱗癌的預防和靶向治療奠定基礎。
結題摘要
食管鱗癌的預防、發生和治療是我國腫瘤研究的獨特需要和挑戰。許多研究發現，食管鱗癌的發生和局部慢性炎症密切相關，在腫瘤組織中有多個炎症信號通路的持續激活。我們提出，JA K/STAT信號通路的持續激活是炎症誘導的食管鱗癌發生過程中的關鍵步驟。本項目通過分子生物學和遺傳學方法，分析食管鱗癌組織和細胞中JAK/STA 信號通路及其激活的機制；利用培養的食管鱗癌細胞、移植性食管鱗癌模型檢測特異的STAT3抑制劑stattic和薑黃素對腫瘤細胞在體內、體外生長的影響，從而為食管鱗癌的化學預防和靶向治療奠定基礎。研究結果表明，在不同的食管鱗癌細胞系中，p-stat1和p-stat3的表達情況不同；不同的細胞因子可以激活不同的JAK-STAT信號通路 IFN、LIF和ECF都能增強p-stat1的表達，EGF和IL-6能增強p-stat3的表達；使用stat3的抑制劑stattic作用於不同的細胞系，結果顯示stattic可以下調p-stat3的表達；當用細胞因子IL-6進一步激活p-stat3的表達時，stattic仍然可以下調其表達； MTT實驗結果顯示，stattic可以抑制高表達p-stat3的食管鱗癌細胞系的增殖，及克隆形成；western blotting實驗檢測不同病人來源的食管鱗癌組織，發現在不同組織中存在有p-stat3和p-stat1的表達，說明活化的JAK/STAT信號通路在人食管鱗癌的發生髮展中起著重要的作用；另一方面，不同食管鱗癌組織中該信號通路的表達也有差異，說明臨床上個體化的治療也及其重要；在PDX模型移植瘤小鼠中檢測了STAT3在食管鱗癌中的重要作用，並且下調STAT3的表達可以明顯抑制腫瘤的生長，並下調與炎症相關的基因的表達；體內外結果顯示，薑黃素在炎症誘導的食管鱗癌的發生髮展中起著重要的化學預防作用；轉基因小鼠目前獲得了一個目的小鼠，即fSTAT3（–/–）ED-L2-Cre (+)小鼠。綜上所述，JAK/STAT信號通路在炎症誘導的食管鱗癌的發生髮展中起著重要的作用，stat3抑制劑stattic和薑黃素可以通過抑制該信號通路的活性並下調其下游靶基因中與炎症相關的基因的表達，從而起到有效的化學預防作用。因此，JAK/STAT信號通路可以成為食管鱗癌預防和治療的有效靶點，並為該課題組下一步的研究提供了重要的理論和實驗依據。
