《鉬在食管鱗癌發生髮展過程中的作用及其分子調控機制》是依託鄭州大學，由李晟磊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鉬在食管鱗癌發生髮展過程中的作用及其分子調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李晟磊
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究證實，鉬與惡性腫瘤尤其是食管癌的發生髮展密切相關，但其具體的分子機制尚不清楚。我們前期研究結果顯示：經鉬化合物四硫代鉬酸鹽（TM）（一種最理想的研究鉬功能的化合物）處理後食管鱗癌EC9706細胞增殖明顯受到抑制且凋亡細胞數顯著增多，侵襲能力明顯降低。在此基礎上，我們進一步採用基因晶片技術從TM處理前後的食管鱗癌EC9706細胞中篩選差異表達基因。採用基因功能獲得或缺失的手段從體內外研究差異表達基因的功能，從而建立鉬調控食管鱗癌基因表達的分子調控途徑，該研究旨在闡明鉬在食管鱗癌發生髮展中的分子調控機制，為臨床治療食管鱗癌提供有效的分子靶點。
結題摘要
食管鱗癌是一種最為常見的消化道惡性腫瘤，其預後差，5年生存率低，因此尋找新的治療策略顯得尤為迫切。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）因其具有減少血管生成、抑制腫瘤生長和遠端轉移、促進腫瘤壞死等作用而備受關注。因此探討TM在食管鱗癌中的抗腫瘤作用及其分子機制對於食管鱗癌患者的治療具有重要的臨床價值。本項目中我們研究內容主要包括3個方面：（1）TM抗食管鱗癌的作用及其分子機制；（2）TM增加順鉑的抗腫瘤效果及其分子機制；（3）TM關鍵功能基因在食管鱗癌發生髮展中的作用。通過上述3個方面的研究，我們發現TM顯著抑制不同食管鱗癌細胞的增殖、改變細胞周期分布、誘導細胞凋亡、抑制遷移和侵襲能力，這與CDK4、Cyclin D1、Cyclin A、Bcl-2、MMP-2和MMP-9的表達下調以及cleaved-Caspase3、p-PARP和Bax表達上調密切相關。TM引發食管鱗癌Eca109細胞中270個基因表達上調，242個基因表達下調，並且顯著改變食管鱗癌細胞相關的信號途徑，包括細胞周期途徑、腫瘤相關途徑、p53信號途徑以及ECM受體相互作用途徑等，通過Western blot證實TM能顯著下調不同食管鱗癌細胞中c-Abl的表達水平。進一步研究發現TM能增強順鉑對食管鱗癌細胞的敏感性，二者聯合顯著誘導食管鱗癌細胞凋亡和抑制其侵襲能力。機制上，TM聯合順鉑顯著抑制食管鱗癌細胞中STAT3的磷酸化水平，而STAT3的激活劑IL-6能逆轉TM聯合順鉑組中p-STAT3表達水平的抑制，從而活化STAT3信號途徑，進一步研究證實STAT3的激活劑IL-6能逆轉TM聯合順鉑引發的食管鱗癌細胞增殖的抑制效應。體內實驗證實TM聯合順鉑具有很好的抗食管鱗癌的作用，這可能通過抑制血管生成相關因子VEGF、CD31和ERG-1的表達發揮抗腫瘤作用。最為顯著的是，TM聯合順鉑能顯著下調裸鼠腫瘤中p-STAT3和Ki-67的表達水平。此外，我們初步檢測了TM相關基因Ctr1、ATP7A、THBS1、SUMO4、OTUB1和CTCF在食管鱗癌中的表達模式，並分析其與食管鱗癌發生和發展的關係。這些結果有望為尋找食管鱗癌新的分子靶點奠定基礎。總之，該項目的實施對於未來臨床上食管鱗癌患者的診斷、預後判定和治療具有十分重要的臨床價值。
