《泛素蛋白酶體通路基因SNPs與晚期食管鱗癌紫杉醇敏感性》是依託鄭州大學，由劉鶯擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：泛素蛋白酶體通路基因SNPs與晚期食管鱗癌紫杉醇敏感性
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉鶯
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
食管癌發病率在我國惡性腫瘤中已上升為第四位，其中食管鱗癌所占比例達90%以上。紫杉醇是晚期食管鱗癌化療的基礎藥物，但不同患者的臨床療效和毒副反應相差甚遠，提示個體遺傳因素在藥物敏感性中意義重大。單核苷酸多態性（SNPs）是藥物敏感性差異的重要遺傳學基礎,相關基因特異SNPs不僅影響治療結果，而且可以作為療效和毒副反應的預測因子。本課題擬通過泛素-蛋白酶體（ubiquitin-proteasome）通路FBW7和MCL1等基因SNPs研究策略對紫杉醇化療的療效和毒性作用進行臨床研究，並探討影響總生存期的基因型和臨床特徵，以期發現中國人群特有的能夠預測紫杉醇療效和毒副作用的SNPs位點，為晚期食管鱗癌化療個體化方案的選擇、實施提供依據。
結題摘要
研究背景：食管癌是常見的惡性腫瘤之一，中國食管癌死亡率居世界首位。由於東西方人遺傳背景以及食管癌發病病因等方面的差異，我國食管癌鱗癌的比例高達90%以上。食管癌的預後很差，中晚期食管癌自然生存期7-8個月，5年生存率5%～10%。其特有的生物學行為和對化療的敏感性使聯合化療成為晚期食管癌的主要治療手段。目前DDP/PTX方案因其顯著療效及良好的耐受性廣泛用於晚期食管鱗癌的治療。然而，在化療方案與給藥劑量相同的情況下，不同個體對化療藥物的敏感性存在顯著差異，因此迫切需要尋找能夠預測紫杉醇療效的生物學標記。泛素蛋白酶體（FBW7）系統與紫杉醇化療敏感性的研究在分子、細胞水平的研究取得一定的進展，但是泛素蛋白酶體通路中重要調控因素與紫杉醇敏感性之間的關聯性尚缺乏臨床驗證。研究目的：考察FBW7信號轉導通路相關基因多態性與紫杉醇在晚期食管鱗癌療效相關性，尋找紫杉醇療效預測因子。研究方法：選擇晚期食管鱗癌患者，經組織病理學確診為食管鱗癌，一線接受紫杉醇聯合順鉑化療；紫杉醇 175mg/m2 d1, 靜脈滴注3小時；順鉑 30 mg/m2 d1-3，靜脈滴注大於2小時，21天重複。腫瘤進展或出現不可耐受的毒副作用終止化療；化療至多進行6周期。按照RECIST1.1標準，每6周評價療效一次，全部治療結束後4周評價療效。化療藥物的毒性反應每周1次進行評估，主觀和客觀症狀按NCI不良反應分度標準4.0進行分級。收集入組患者臨床信息及生存資料。選擇泛素-蛋白酶體通路基本成員FBW7、SKP1、CUL1及RBX1，蛋白底物cyclin E,c-Myc, c-Jun, notch, presenilin, Mcl-1, mTOR和c-Myb等基因，對入組的晚期食管鱗癌患者進行血液標本採集並提取DNA採用多重SNaPshot進行上述基因分型。研究結果：基因型非條件Logistic回歸結果顯示，晚期食管鱗癌患者FBW7信號通路中mTOR rs1057079 位點雜合突變型AG 接受紫杉醇治療療效較於野生純合型AA(ORadjusted: 4.59; 95% CI: 1.78-11.86)在調整性別、年齡及化療周期數後更顯著。晚期食管鱗癌患者一線接受紫杉醇聯合順鉑化療中位無進展生（PFS）存14.3月(95%CI: 9.0-19.60months)。mTOR rs1057079 位點雜合突變型A
