《IL-23/IL-23R/Bmi-1調控H2B泛素化介導的食管鱗癌放療抵抗效應研究》是依託江蘇大學，由陳德玉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-23/IL-23R/Bmi-1調控H2B泛素化介導的食管鱗癌放療抵抗效應研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳德玉
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
放療抵抗制約食管鱗癌等臨床療效，而抵抗效應形成可能與組蛋白泛素化有關，但相關機制尚不明。我們前期發現，食管鱗癌細胞胞質中高表達IL-23，且經電離輻射後伴隨其高分泌IL-23，可誘生攜有IL-23R+CD13+表型特徵的放療抵抗細胞，其G0/1周期阻滯和DNA應答及修復能力與IL-23作用及IL-23R/STAT3/Bim-1通路相關，並出現組蛋白H2B泛素化。由於Bmi-1上調可為組蛋白泛素化提供“框架”效應，推測放療中由上述內源性IL-23誘導IL-23R+CD13+細胞及其抵抗效應，可能與IL-23R/STAT3/Bmi-1介導H2B泛素化有關。本項目擬以放療抵抗中組蛋白泛素化為切入點並通過分子、細胞和動物層面，研究IL-23R/STAT3/Bmi-1途徑對上述細胞亞群放療抵抗效應的誘導轉化，以及對組蛋白泛素化調控等作用，為進一步闡釋食管鱗癌放療抵抗機制及早期干預提供新的理論和策略。
結題摘要
研究背景：我國食管癌特別是食管鱗癌的死亡率位居世界前列。目前受限於早期症狀不明顯易忽視或誤診，原位浸潤、早期轉移及治療拮抗等形成機制尚不清楚，造成食管鱗癌當前5年綜合生存率仍在20%以下，給患者家庭和社會帶來了沉重的生活和經濟負擔。主要研究內容：研究影響食管鱗癌細胞侵襲和轉移發生及放療抵抗形成的關鍵分子；探討氧氣及營養限制對食管鱗癌細胞惡性轉化的作用及具體途徑；揭示IL-23R+食管鱗癌細胞放療抵抗形成的重要因素及相關機制。重要結果：異常活化的Wnt/β-catenin信號通路會通過上調Lin28蛋白表達來抑制miRNA-let-7a的表達構成浸潤、侵襲、轉移發生分子基礎； 缺氧或營養缺乏會促進ACSS2、RasGRP3表達上調影響EMT及轉移、放化療抵抗效應形成；IL-23靶向作用於IL-23R+食管鱗癌細胞，促使其進入G0/1周期阻滯，最終形成放療抵抗效應。關鍵實驗數據：1.食管鱗癌組織中低表達的microRNA-let-7a與TNM分期及腫瘤復發密切相關；抑制microRNA-let-7a表達可以促進細胞遷移、侵襲發生；激活或抑制Wnt通路可通過上調或減少Lin28蛋白表達來控制microRNA-let-7a表達下調或上調，以及EMT發生、浸潤和侵襲； 2.低血清培養食管鱗癌細胞中RasGRP3、ACSS2蛋白表達上調；轉移的食管癌患者癌組織中RasGRP3、ACSS2的表達高於未轉移的癌組織，與淋巴結轉移、遠處轉移及腫瘤復發相關； RasGRP3的表達升高能上調EMT相關轉錄因子的表達； ACSS2參與食管鱗癌放化療抵抗形成；3.IL-23通過STAT3/Wnt/Notch信號通路作用於IL-23R+食管鱗癌細胞，影響p21，p-Rb以及CDK4/6等周期調控關鍵蛋白表達促成G0/1細胞周期阻滯；結合電離輻射處理，在體內外實驗中均證實IL-23處理可以誘導IL-23R+食管鱗癌細胞產生放療抵抗效應，抑制凋亡的發生；通過阻斷Wnt/Notch信號通路關鍵節點，可逆轉由周期阻滯帶來的放療抵抗效應。科學研究意義：在分子層面上揭示了食管鱗癌惡性轉變、侵襲轉移、放療抵抗形成的相關基礎及具體機制，在體內外實驗中初步驗證靶向干擾、信號通路抑制劑、中和抗體等干預手段的潛在臨床套用前景，為食管鱗癌的綜合防治提供了新的有效策略。
