《DNA甲基化在多囊卵巢綜合徵中的作用及機制研究》是依託復旦大學，由王磊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DNA甲基化在多囊卵巢綜合徵中的作用及機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王磊
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多囊卵巢綜合徵（PCOS）是一種最常見的育齡女性內分泌疾病，影響約6%-10%的育齡女性。DNA甲基化是表觀遺傳的重要表現形式及調控機制。大量DNA甲基化位點已經被發現與多種疾病相關。研究提示DNA甲基化在PCOS中發揮重要作用。但是，迄今為止，國際國內尚未有任何研究揭示特定基因的甲基化與PCOS的關係。人類基因組中有哪些基因的甲基化與疾病相關，其分子機制如何，這正是本課題所要聚焦的重要科學問題。.本課題以外周血及子宮內膜樣本為基礎，利用甲基化DNA結合蛋白親和層析結合全基因組深度測序，首先建立對照疾病全基因組甲基化差異譜；同時，建立對照疾病轉錄組差異譜；生物信息學得到轉錄變化與甲基化變化相適應的候選基因；利用MassARRAY技術在大樣本中對候選基因的CpG島甲基化進行驗證；最後，以顆粒細胞為模型，研究差異甲基化基因致病的分子機制。最終全面地揭示DNA甲基化在PCOS中的作用及機制。
結題摘要
多囊性卵巢綜合徵（Polycystic Ovarian syndrome, PCOS）是一種最常見的育齡女性內分泌疾病，影響約6%-10%左右的育齡女性。此病症是以慢性無排卵、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特徵的綜合症侯群。是導致女性不孕症的主要原因之一.之前的研究多集中的疾病的遺傳學方面，相繼發現了若干個候選基因的遺傳變異與PCOS密切相關。基因組含有兩類信息，一類是提供生命必需蛋白質的模版，稱遺傳編碼信息；另一類是表觀遺傳信息，它提供了何時、何地、以何種方式去套用遺傳信息的指令。表觀遺傳學現象主要包括DNA甲基化，組蛋白修飾，印跡基因，非編碼RNA等。染色質DNA甲基化是表觀遺傳信息的重要表現形式及重要調控機制。DNA甲基化現象主要發生於DNA中CpG二核苷酸對的胞嘧啶上，集中於DNA 5‘’端的非編碼區，並成簇存在。CpG甲基化程度的高與低，影響著基因的表達。大量DNA甲基化因素已經被發現在腫瘤、高血壓、糖尿病、先兆子癇等多種複雜疾病中發揮重要作用。但是，迄今為止，無論國際國內，還尚未有任何研究報導揭示特定基因的甲基化與人類PCOS疾病之間的關係。 本項目聚焦於DNA甲基化在PCOS中的作用機制，構建了疾病相關的全基因組差異甲基化表達譜及基因表達譜。相繼研究了CYP11A1，SRD5A1，EPHX1基因啟動子區在外周血及子宮內膜組織的甲基化與PCOS的關係，並對陽性位點展開了一定程度的功能機制研究。研究發現CYP11A1，SRD5A1基因啟動子區甲基化與PCOS並無明顯相關性。但是EPHX1啟動子區多個位點的甲基化在外周血及子宮內膜中與PCOS均密切相關。同時利用體外顆粒細胞，對EPHX1基因進行干擾及過表達實驗，結果顯示了干擾EPHX1會使得雌激素升高，過表達EPHX1會使得雌激素濃度降低。因而，EPHX1的甲基化變化可能在PCOS發生髮展中扮演重要的角色。 通過上述一系列的研究，我們揭示出了與PCOS 疾病相關的異常甲基化的位點或區域，探索了甲基化、基因表達及疾病之間的關係，研究了特定DNA 甲基化因素影響疾病表型的機制，為PCOS 的發病機制及治療提供思路和方法。
