DNA聚合酶β精氨酸甲基化抗DNA損傷及腫瘤發生的機制研究

《DNA聚合酶β精氨酸甲基化抗DNA損傷及腫瘤發生的機制研究》是依託南京師範大學，由郭志剛擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：DNA聚合酶β精氨酸甲基化抗DNA損傷及腫瘤發生的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：郭志剛
• 依託單位：南京師範大學

項目摘要

DNA聚合酶β（Pol β）是DNA鹼基切除修復途徑（BER）中的一個關鍵蛋白。Pol β功能失調將導致包括腫瘤在內的許多重要疾病。然而，對Pol β的調節機制仍不清楚。在前期的研究中，我們發現Polβ可以被蛋白質精氨酸甲基化修飾。Pol β精氨酸甲基化位點突變導致細胞對DNA損傷的耐受大大降低。而且，含有該突變基因的人群的腫瘤發生率大幅上升。由此提示了Pol β精氨酸甲基化在DNA損傷修復及抗腫瘤發生中的重要作用。在本項目中，我們將進一步研究精氨酸甲基化在調控Pol β功能及BER途徑中的具體機制。此外，我們也將構建Pol β精氨酸甲基化位點突變的轉基因小鼠，研究蛋白質精氨酸甲基化缺失導致腫瘤發生的分子過程。研究結果將有助於揭示環境因素（如DNA損傷）與基因背景（如甲基化缺失突變）相互作用，導致疾病產生的機制，因而具有重要的理論意義與潛在的套用前景。

結題摘要

DNA分子的完整性和穩定性對於維持正常的生命活動極為重要。人體細胞內龐大的DNA分子數量以及DNA分子結構本身的脆弱性，使其很容易在多種內源性和外源性的因素作用下而受到損傷。這些損傷如得不到修復，將導致極為嚴重的疾病。例如，癌症、唐氏綜合症等。因此，研究DNA修復途徑的具體機制及其調控過程對於了解疾病的發生機理，並制定相應的診療和預防措施，具有極其重要的意義。本研究著眼於鹼基切除修復過程中關鍵酶Polβ的精氨酸甲基化修飾，以R152C和R137Q兩個突變體作為研究重點，研究精氨酸甲基化對於Polβ功能及腫瘤形成的影響。研究結果表明，R137和R152是Polβ上兩個至關重要的精氨酸甲基化位點，R137Q和R152C突變雖然不影響Polβ的結構，但將直接損傷其聚合酶活性，顯著下調鹼基切除修復的效率。繼而導致細胞內積累DNA雙鏈斷裂等更多DNA損傷修復的中間產物，影響基因組的穩定性，細胞周期檢驗點隨之激活，細胞周期受到抑制，細胞凋亡增加。同時也增加了細胞向腫瘤細胞轉化的可能。本項目提出的蛋白質精氨酸甲基化影響腫瘤發生是對以往Polβ引發腫瘤的一個有力補充，進一步揭示了環境因素（DNA損傷）與基因背景（如甲基化位點突變的SNP）相互作用，導致疾病發生的機制。同時也為含有該SNP位點的人群罹癌風險進行評估，並為其制定個性化的臨床診療策略提供理論依據。