端粒/端粒酶系統在多囊卵巢綜合徵發病中的機制研究

《端粒/端粒酶系統在多囊卵巢綜合徵發病中的機制研究》是依託鄭州大學，由韋多擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：端粒/端粒酶系統在多囊卵巢綜合徵發病中的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：韋多
• 依託單位：鄭州大學

項目摘要

多囊卵巢綜合徵的病因及病理生理過程仍不為我們所知。作為一種重要的生物學現象，端粒/端粒酶系統引起了我們的注意。我們前期研究首次發現多囊卵巢綜合徵患者卵巢顆粒細胞的端粒長度明顯增長，且端粒酶活性更強，端粒/端粒酶紊亂可能在多囊卵巢綜合徵的發病中起重要作用。為了證明這一構想，在前期工作的基礎上，我們將進一步通過人群研究明確多囊卵巢綜合徵患者中端粒/端粒酶紊亂的全貌。我們還將從遺傳以及表觀遺傳學的角度，測序端粒酶反轉錄酶（TERT）編碼序列並檢測TERT基因甲基化和組蛋白乙醯化的水平，探索導致端粒/端粒酶系統紊亂的內在分子機制。為闡明端粒酶在多囊卵巢綜合徵病理生理過程中的作用，我們將通過上調和下調小鼠TERT基因，研究端粒酶對卵泡以及顆粒細胞發育、增殖、凋亡以及細胞功能的影響。本課題的研究將揭示端粒/端粒酶紊亂對多囊卵巢綜合徵的分子調控機制，豐富多囊卵巢綜合徵的病因學說，為臨床診療提供理論依據。

結題摘要

多囊卵巢綜合徵是一種內分泌紊亂的代謝性疾病，其在育齡婦女中的患病率為6-8%，主要表現為卵巢多囊樣改變、高雄激素血症、排卵障礙和胰島素抵抗等。這些症狀常常導致女性因排卵障礙引起不孕症，並出現一系列的代謝併發症，包括代謝綜合徵、2型糖尿病和心血管疾病等。多囊卵巢綜合徵是引起育齡婦女生育力下降的主要疾病之一，該病的遠期影響危害婦女一生，但目前其病因和發病機制尚不明確。PCOS的病因較複雜，包括遺傳因素、妊娠期環境及生活方式等。遺傳因素作為PCOS主要的病因，除遺傳因素外，基因相關的其他成分如端粒，也在基因表達和細胞 增殖中起著關鍵的作用。本課題便針對多囊卵巢綜合徵患者的端粒以及負責調節端粒長度的端粒酶進行了系列研究，我們發現在顆粒細胞中，多囊卵巢綜合徵患者的的端粒酶活性明顯較高，且其端粒長度明顯增長，對年齡和體重指數進行校正後發現，差異仍有統計學意義，logistic回歸分析顯示端粒長度每增加一個單位，罹患PCOS的風險增加2.47倍。基於這一在病人中的發現，我們對於多囊卵巢綜合徵患者及對照的端粒酶基因的非翻譯區以及外顯子進行了測序以排除突變，並對病人中這個基因的甲基化水平進行了檢測，並未發現新發突變和甲基化水平的明顯變化。另外我們還構建小鼠端粒基因的shRNA病毒載體，並使用小鼠顆粒細胞體外原帶培養模型，發現了端粒基因在調控卵泡顆粒細胞增殖及其生物學功能層面的作用。撰寫與課題密切相關文章一篇《Significantly lengthened telomere in gruanulosa cells from women with polycystic ovarian syndrome》被美國生殖與免疫學會會刊《Journal of Assisted Reproduction and Genetics》（IF=2.163）接收。通過本項研究以多囊卵巢綜合徵中端粒/端粒酶系統的紊亂這一發現為契機，深入發掘這一現象背後的根本機制，更重要的是探索這一現象對卵泡發育周期以及顆粒細胞功能的影響，從而揭示了一個嶄新的端粒/端粒酶異常導致多囊卵巢綜合徵的病理生理機制。