酸性腫瘤微環境下端粒酶延伸端粒的分子機制研究

《酸性腫瘤微環境下端粒酶延伸端粒的分子機制研究》是依託中山大學，由趙勇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：酸性腫瘤微環境下端粒酶延伸端粒的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：趙勇
• 依託單位：中山大學

中文摘要

約85%的人體癌細胞通過端粒酶延伸端粒，從而獲得持續的增生能力。由於端粒酶在正常的人體細胞中不表達，是特異性的抗癌靶標。研究癌細胞中端粒酶延伸端粒的分子機制具有重要的基礎及套用價值。在前期的工作中我們發現：在正常生理條件下（pH=7.4），端粒酶添加~60nt TTAGGG序列到細胞每一條端粒的末端（Cell，2009）；端粒酶的延伸機制為“進行性延伸”（Mol Cell， 2011）。然而，“Warburg effect”產生的弱酸性環境是腫瘤生長的微環境，在該條件下端粒酶如何延伸端粒是領域內尚未回答的重要問題。 我們最新的研究表明，在弱酸性環境下（pH=6.8），端粒酶只延伸那些較短的端粒，預示著端粒酶作用機制的重大改變。本課題將系統研究弱酸性條件下端粒酶延伸端粒的分子機制，包括端粒酶的表達調控、端粒酶的組裝及運輸、端粒酶選擇性延伸的分子機制、端粒結合蛋白對端粒酶延伸的影響等。

結題摘要

人類腫瘤細胞表達端粒酶，用於延伸端粒，維持細胞無限分裂的能力。快速增殖的腫瘤細胞生長在偏酸性的腫瘤微環境中，在此條件下端粒酶如何維持端粒的長度是尚未解決的重要科學問題。在該項目的支持下，我們從酸性pH如何影響端粒酶及端粒結合蛋白的表達、端粒酶的組裝及運輸、端粒酶延伸端粒的方式等方面開展研究。發現酸性腫瘤微環境下端粒酶表達量下降，端粒結合蛋白TRF1、TRF2、TIN2的表達量下降，導致較短的端粒上缺乏端粒結合蛋白，端粒酶轉運體Cajal body的數量下降，端粒酶只被運送到那些較短的端粒上，端粒酶通過分步式（Distributive）的方式延伸端粒，短端粒選擇性得以延伸，引起細胞內端粒長度的均一化。在此基礎上我們提出了端粒酶延伸端粒的“protein counting mechanism”：結合在端粒上的端粒結合蛋白的數量及端粒酶的數量共同決定了端粒延伸的方式。除此之外，我們還研究了端粒酶非依賴的端粒延伸機制（ALT），我們發現端粒複製障礙可以激活端粒之間的同源重組，而同源重組能延伸細胞端粒。基於這一理論，我們篩選得到了一個能特異性抑制端粒同源重組的化學小分子。體內體外的試驗表明該小分子能特異性誘導ALT腫瘤細胞端粒縮短及細胞死亡，表現出較好的轉化套用前景。