《DNA甲基化修飾在子宮平滑肌肉瘤發病機制中的作用研究》是依託山東大學，由張青擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DNA甲基化修飾在子宮平滑肌肉瘤發病機制中的作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張青
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
子宮平滑肌肉瘤（ULMS）惡性程度高，預後差，其發病機制尚不清楚。DNA甲基化是惡性腫瘤的重要調控機制，本研究中課題組首先利用全基因組DNA甲基化晶片和mRNA表達譜晶片技術，從巨觀上闡述DNA甲基化在ULMS進展中的作用，同時篩選出數個子宮平滑肌肉瘤特異性甲基化基因（LMS-SMGs），在組織標本、體內及體外實驗中進一步篩選明確LMS-SMGs的生物學功能；課題組在前期工作中已經從多角度證實了不典型性子宮平滑肌瘤（ALM）和ULMS有相似的分子生物學改變，進而提出了“ALM可能是ULMS癌前病變”這一假說，本課題通過在比較ALM和ULMS之間LMS-SMGs的DNA甲基化和蛋白表達狀態，從表觀遺傳學角度為“ALM可能是ULMS癌前病變”這一假說提供證據；本研究將為明確ULMS的甲基化調控和分子起源提供證據，對ULMS的早期診斷、新藥靶點研發及改善預後等具有重要的臨床意義。
結題摘要
子宮平滑肌肉瘤（ULMS）惡性程度高，預後差，其發病機制尚不清楚，其早期診斷、發現新藥靶點及改善預後等具有重要的臨床意義。DNA甲基化是惡性腫瘤的重要調控機制，本研究中課題組首先利用全基因組DNA甲基化晶片和mRNA表達譜晶片技術，從巨觀上闡述DNA甲基化在ULMS進展中的作用，同時篩選出數個子宮平滑肌肉瘤特異性基因（UBE2C、MELK、TOP2A、PRC1、AURKA和CDC20等），其中UBE2C、MELK升高最為明顯（＞10倍），GO通路富集分析顯示88個差異顯著的基因富集於有絲分裂各個相關通路（mitotic cell cycle）（P=2.39E-64）。體內外實驗證實MELK可以顯著提高SK-LMS-114/115細胞的侵襲遷移、增殖及克隆形成能力，同時介導子宮平滑肌肉瘤細胞的多西他賽及阿黴素耐藥，通過co-IP的方法驗證MELK可直接調控RB和MAD2介導基因組不穩定性及細胞周期調節紊亂。提出不典型性子宮平滑肌瘤分子分型理論，Ⅱ型ALM中，P16，P53及HMGA2的免疫組化染色明顯高於Ⅰ型（P＜0.01），其中MED12突變和HMGA2陽性僅出現於Ⅱ型ALM中（P＜0.01），I型ALM主要存在FH基因突變（85% vs 19%）。I型ALM可能與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（HLRCC）綜合徵，臨床上應嚴密隨訪，II型ALM可能是LMS的癌前病變。進一步利用全基因組測序解釋LMS的染色體不穩定性（CIN）特徵。本研究明確明確ULMS的CIN分子機制，為ULMS分子診斷及靶向治療提供依據和新治療靶標。
