DNA甲基化調控核糖體基因轉錄延長的功能機制研究

《DNA甲基化調控核糖體基因轉錄延長的功能機制研究》是依託北京大學，由陶偉擔任負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：DNA甲基化調控核糖體基因轉錄延長的功能機制研究
• 項目負責人：陶偉
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：重大研究計畫

項目摘要

表觀遺傳修飾能以轉錄活躍修飾和轉錄抑制修飾之間相互轉換的動態變化方式，來調控基因轉錄的過程。隨著研究的深入，表觀遺傳的各種修飾方式不斷地被賦予新的調控功能。DNA甲基化，一個重要的表觀遺傳修飾，被證明在啟動子區域存在動態的甲基化/去甲基化過程，並可能富集在編碼區參與轉錄延長的調控。本申請項目試圖研究核糖體基因轉錄中DNA甲基化調控基因轉錄的分子機制，尤其是探究DNA甲基化與核糖體基因轉錄延長的功能作用關係，分析DNA甲基化（5-mC甲基化及 5-hmC甲基化）參與轉錄延長的機制，探索DNA甲基化伴隨的抑制性組蛋白修飾與轉錄延長的協調關係，研究核糖體基因啟動子區轉錄起始中可能的DNA甲基化/去甲基化循環的過程和與轉錄起始的功能關係，為深入了解DNA甲基化對基因轉錄的控制機制提供新的研究信息。

結題摘要

rDNA基因啟動子區的DNA甲基化能夠通過影響基本轉錄因子的結合來抑制轉錄，但是rDNA基因編碼區DNA甲基化對rDNA轉錄的影響以及產生這些影響的機制尚不清楚。在本研究中，我們發現編碼區的甲基化對rDNA的轉錄是必要的，此外我們還發現編碼區的甲基化能夠拮抗抑制rDNA轉錄的組蛋白修飾H4K20me3。Dnmt1主要負責維持編碼區的甲基化，而Dnmt3a主要結合在去甲基化的rDNA上，我們發現這是由於Dnmt3a同核仁蛋白Wbscr22的結合導致的。Wbscr22含有一個SAM結合結構域並且該蛋白在威廉士綜合症中缺失。Wbscr22能夠抑制Dnmt3a的活性，並且和Dnmt3a以及RNA聚合酶相關因子一起結合在去甲基化的rDNA上。Dnmt3a在Wbscr22的幫助下能夠激活rDNA轉錄。在複製型的衰老過程中，rDNA的轉錄會被抑制，這個過程伴隨著編碼區DNA甲基化的減少和H4K20me3的上升。本研究揭示了一個調節rDNA編碼區DNA甲基化的新機制，並且闡明了DNA甲基化與rDNA轉錄的關係，將DNA甲基化同rDNA轉錄以及神經發育障礙的產生聯繫起來。