基因印記和DNA甲基化的維持機理的研究

《基因印記和DNA甲基化的維持機理的研究》是依託清華大學，由頡偉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基因印記和DNA甲基化的維持機理的研究
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：頡偉
• 項目類別：面上項目

項目摘要

基因印記是一種基於親本的單等位基因表達的現象。這種現象在哺乳動物中通常只出現在幾百個特殊的基因上，但這些基因包含很多重要的細胞生長因子或者是抑癌基因。它們的正常表達是動物發育所必需的。基因印記由等位基因差異性DNA甲基化所控制。這種差異性DNA甲基化在配子形成的時候建立，並能夠在細胞分化和個體發育過程中穩定地遺傳下去，甚至不受胚胎髮育早期基因組大規模去甲基化重編程的影響。然而基因印記經常在癌症細胞中發生異常，而基因印記的缺失也在小鼠中被證明能夠促進癌症的發生。到現在為止，基因印記是如何在發育過程中穩定遺傳，並逃脫DNA去甲基化的影響，它們在癌症細胞中又是如何失調的，這些問題仍然是未知的。申請人將重點研究DNA甲基化是如何在基因印記區域和其他一些基因組區域穩定遺傳的，這種機制在腫瘤細胞中又是如何紊亂的。這些研究將為闡明動物發育和相關疾病的表觀遺傳調控提供理論支持。

結題摘要

DNA甲基化能夠參與基因表達調控，影響基因組穩定性，並可以通過基因印記這種特殊形式在親代和子代間傳遞表觀遺傳記憶。DNA甲基氧化酶TET蛋白家族的成員能夠介導DNA甲基化的主動去除，對於去除PGC中的印記很重要。申請人研究組發現TET蛋白家族成員TET1在小鼠不同發育時期中存在兩個亞型(Zhang et al., 2016)。其中全長TET1亞型（TET1e）僅在小鼠早期胚胎、小鼠胚胎幹細胞和原始生殖細胞中表達；而缺失N端的短TET1亞型（TET1s）則廣泛表達於小鼠的體細胞中。有意思的是，全長亞型TET1e相比於短亞型TET1s有著更強的整體染色質親和能力。這種整體染色質親和能力能夠顯著促進DNA去甲基化能力。通過建立在整個生命周期中只能表達短亞型TET1s的小鼠模型，申請人實驗室發現在這些小鼠的原始生殖細胞中，基因組印記不能被正確地去除。而原始生殖細胞中基因印記的擦除是對配子中基因印記的性別特異性重建和傳遞到下一代所必需的。此外，在大部分的胚胎髮育的關鍵因子中，不管它們的轉錄活性如何，DNA甲基化在這些因子的啟動子中始終不存在。這些啟動子經常表現出異常大的低甲基化區域，遠遠超出它們的近端啟動子，我們稱之為DNA甲基化谷（DMV）。然而，對於早期發育的啟動子區通常存在不同尋常的大範圍 DNA甲基化的缺失(最長可達 70kb)的機制還不清楚。因此，我們試圖確定DMV中低甲基化調節的分子機制（Li et al., 2018）。我們發現Polycomb 複合體蛋白具有促進早期發育基因附屬檔案的DMV維持低甲基化的作用，在小鼠胚胎幹細胞中敲除Polycomb 複合體中的EED蛋白，我們觀察到DMV中出現異常甲基化，同時這種調節可能是通過TET蛋白發揮作用的。以上研究深入探索了DNA甲基化在發育和胚胎幹細胞中的調控機制，以保證親代表觀遺傳記憶-基因印記的正常擦除以及發育基因的精確表達。