《二甲雙胍通過lncRNA H19/SAHH信號通路影響DNA甲基化的機制研究》是依託浙江大學，由周濟春擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：二甲雙胍通過lncRNA H19/SAHH信號通路影響DNA甲基化的機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：周濟春
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年研究發現二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物，在腫瘤防治中具有潛在效果，闡明其抗腫瘤機制具有重要意義。我們已報導的研究提示二甲雙胍能下調腫瘤細胞H19表達水平和上調H19的甲基化水平，但具體調控機制及是否影響其他基因的甲基化仍待研究。此外，我們亦已證實H19/SAHH/DNMT3B信號通路在DNA甲基化水平調控中具有重要作用。本項目的前期研究發現二甲雙胍能下調H19水平，引起SAHH的活性上升，進而活化DNMT3B引起H19啟動子甲基化水平上升。基於此，我們提出二甲雙胍可通過H19/SAHH/DNMT3B信號通路影響腫瘤細胞DNA的甲基化的假設。本項目擬：1.明確二甲雙胍引起H19下降的具體機制；2.確認二甲雙胍是否通H19/SAHH/DNMT3B信號通路引起DNA甲基化改變。本項目的開展有助於闡述二甲雙胍抗腫瘤作用的新機制，同時為腫瘤細胞的DNA甲基化異常研究提供新的思路。
結題摘要
背景：近年研究發現二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物，在腫瘤防治中具有潛在效果，闡明其抗腫瘤機制具有重要意義。我們已報導的研究提示二甲雙胍能下調腫瘤細胞H19表達水平 和上調H19的甲基化水平，但具體調控機制及是否影響其他基因的甲基化仍待研究。此外，我 們亦已證實H19/SAHH/DNMT3B信號通路在DNA甲基化水平調控中具有重要作用。本項目的前期研 究發現二甲雙胍能下調H19水平，引起SAHH的活性上升，進而活化DNMT3B引起H19啟動子甲基化水平上升。基於此，我們提出二甲雙胍可通過H19/SAHH/DNMT3B信號通路影響腫瘤細胞DNA的甲 基化的假設。研究內容：1.二甲雙胍引起H19下降機制的研究；2.二甲雙胍影響H19/SAHH/DNMT3B信號通路的研究；3.二甲雙胍影響除H19外其他腫瘤相關基因的甲基化；4.臨床組織樣本驗證二甲雙胍調控H19及其他腫瘤相關基因甲基化。重要結果和關鍵數據：1.二甲雙胍通過兩種不同的方式引起H19表達下降，分別為影響microRNA let7的表達以及影響H19啟動子區甲基化。其中前者是本研究第一次報導，具體機制為二甲雙胍通過導致AMPK磷酸化增加，引起let-7表達上調，進而let-7通過與H19結合導致其表達水平下降。2.上述兩種途徑導致H19表達下降後，由於 H19通過結合併抑制SAHH的水解活性，使SAH水平升高，從而抑制甲基化轉移酶DNMT3B的活性而引起DNA甲基化水平改變。本研究證實二甲雙胍可通過下調H19，進而影響H19/SAHH/DNMT3B信號通路，導致基因組DNA甲基化水平發生改變。3.通過基因組甲基化水平檢測，我們發現二甲雙胍可引起一些基因出現甲基化水平改變，同時通過細胞實驗驗證了上述結果，其中部分基因與腫瘤的惡性表型密切相關。4. 我們檢測了接受過二甲雙胍治療的子宮內膜癌患者標本發現，二甲雙胍可降低腫瘤Ki67的表達，同時可以引起一些列腫瘤相關基因的甲基化改變。科學意義：1.明確二甲雙胍引起H19下降的具體機制;2.明確二甲雙胍通過H 19/SAHH/DNMT3B信號通路引起DNA甲基化改變。本項目的開展闡述二甲雙胍抗腫瘤作用的新機制，同時為腫瘤細胞的DNA甲基化異常研究提供新的思路。
