《CDH1基因啟動子區-73SNP影響DNA甲基化的機制》是依託北京大學，由張寶珍擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CDH1基因啟動子區-73SNP影響DNA甲基化的機制
- 項目負責人：張寶珍
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基因轉錄調控區的結構變異可通過組蛋白修飾和DNA甲基化等表觀遺傳方式影響基因轉錄，但這種表觀遺傳修飾形成的具體過程尚不清楚。CDH1遺傳性失活者易患家族性胃癌；其啟動子異常甲基化可導致轉錄失活，後者是腫瘤細胞上皮間質轉換過程中的關鍵環節。我們近期發現CDH1啟動子區-73CC基因型胃癌患者存活期為AC和AA基因型者的2倍，並且不易發生淋巴結和遠處轉移。進一步研究發現不論在胃癌組織還是腫瘤細胞系中，-73C等位基因的甲基化頻率明顯低於-73A。本項目將在對-73A/C基因型與胃癌轉移和患者生存期關係進行驗證的基礎上，根據已有線索深入分析該SNP通過影響轉錄抑制因子結合控制CDH1甲基化狀態的具體過程，探索 DNMTs、羥甲基化、染色質構象等在這種差異甲基化形成中的作用，確定這種DNA甲基化差異是否為該SNP影響胃癌轉移所必需。對揭示遺傳學變異影響表觀遺傳修飾的機制有理論價值和示範意義。
結題摘要
CDH1遺傳性失活者易患家族性胃癌；其啟動子異常甲基化可導致轉錄失活，後者是腫瘤細胞上皮間質轉換過程中的關鍵環節。然而基因組水平的變異是否影響甲基化形成並不清楚。本項目首先在中國和韓國兩個國家的胃癌佇列中均驗證了初期的發現，證實CDH1基因啟動子區-73SNP是胃癌的獨立預後因素，-73CC基因型患者預後較好。並進一步在胃癌組織中分析發現，-73CC基因型組織中CDH1表達水平較高，而-73AA基因型組織中CDH1甲基化和羥甲基化率均顯著高於-73CC基因型組織。通過對多個組織的克隆測序，深入分析了-73SNP與甲基化和羥甲基化位點分布的關係。最後，本課題證實轉錄抑制因子Snail可能通過影響不同基因型CDH1啟動子與DNA甲基轉移酶DNMT3a的結合和局部染色質構象的變化，進而影響甲基化的形成。不同甲基化狀態細胞中CDH1啟動子區染色質空間構象也存在差異。
