CD133在腫瘤（乾）細胞能量代謝中的作用機制

《CD133在腫瘤（乾）細胞能量代謝中的作用機制》是依託同濟大學，由李忠擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CD133在腫瘤（乾）細胞能量代謝中的作用機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李忠
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

重組代謝是腫瘤生長的關鍵，調控腫瘤代謝就意味著控制腫瘤的生長。CD133，又叫prominin-1,作為多種腫瘤幹細胞的標記之一，其陽性細胞在腫瘤發生、轉移、復發和耐藥中起著重要作用。近來發現CD133也是一個重要的、參與細胞功能的膜和胞漿蛋白。我們的前期研究證實CD133可通過影響葡萄糖攝取，自噬反應和ATP合成而調節細胞生存。然而，CD133如何調節能量代謝的詳細機制尚不清楚，鑒於CD133在腫瘤幹細胞的重要意義，我們提出研究CD133調節能量代謝的課題，擬從明確CD133與葡萄糖轉運蛋白的相互作用，比較CD133陽性和陰性細胞包括原代腫瘤細胞和腫瘤細胞系與正常細胞在能量代謝上的不同，及測定CD133對線粒體功能的調節三個方面，來闡明CD133陽性細胞的重組代謝特徵，為深入了解腫瘤（乾）細胞的代謝特性，揭示潛在腫瘤代謝靶點，做出創新性的貢獻。

結題摘要

腫瘤幹細胞在瞬時和空間上的激活依賴於細胞信號傳導的高度協調，外部信號需要通過細胞表面受體來傳導信息。含有五個跨膜結構的CD133膜蛋白受體是在前體細胞/幹細胞的研究中發現的，進而與腫瘤生長、代謝、復發、轉移和耐藥都有直接或間接的關係。臨床上靶向CD133的小分子藥物、基因編輯及免疫細胞治療在腫瘤臨床前和臨床研究中取得了較好效果。為了更好理解CD133的功能，前期我們通過建立CD133過表達和RNAi干擾的腫瘤細胞株，發現高表達CD133在低糖狀態下能促進腫瘤細胞生長，干擾後則細胞生長受抑制。進一步的機制探討，我們發現CD133在低糖環境下，參與自噬並促進ATP合成和葡萄糖胞內轉運。我們推測CD133可能參與細胞能量代謝。因此本課題在上述研究基礎上，探討了CD133在腫瘤（乾）細胞能量代謝中的作用。首先用新製備的高表達或干擾CD133細胞驗證了CD133在低糖狀態下能促進細胞對葡萄糖的攝取；然後，通過電鏡實驗和組織染色，除了進一步證明了CD133在細胞中與自噬體在一起，證實CD133線上粒體上不表達。提示其有可能通過自噬而參與能量形成過程。通過蛋白相互作用的研究，發現CD133與鈣粘蛋白有相互作用，但體外免疫共沉澱實驗並沒有得到證實。最後，我們分析了細胞代謝產物，在高糖和低糖影響下，高表達CD133引起胺基酸代謝產物增多，干擾CD133表達後，細胞中磷脂產物增多。結果表明CD133對腫瘤（乾）細胞的能量代謝具有一定的影響，詳細機制尚待進一步研究。除上述研究之外，本課題還支持開展了以下幾個方面的研究：1、抑癌因子Merlin的異常剪下體在肝癌轉移和癌栓形成中的作用；2、促凋亡作用分子BAX通過調節Cdc42，促進腫瘤細胞遷移和轉移的研究；3、多巴胺受體及其拮抗劑對肝癌轉移的影響；4、BTG1與炎症性腸病和結腸癌的關係。