《組蛋白修飾調控miRNAs在胰腺癌幹細胞乾性維持中的作用》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由謝橋生擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白修飾調控miRNAs在胰腺癌幹細胞乾性維持中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：謝橋生
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤幹細胞是胰腺癌發生、發展、轉移、復發、耐藥的始動因素，其乾性維持很關鍵，通過消滅腫瘤幹細胞可以治療胰腺癌，但需要明確胰腺癌幹細胞乾性維持的分子機制。CXCR4是胰腺癌幹細胞乾性維持的重要分子，我們前期工作證實miR-139、miR-146a能抑制CXCR4的表達，發現組蛋白乙醯化修飾能調控miRNAs基因表達。在此基礎上，我們篩選獲得CD133+CXCR4+胰腺癌幹細胞，檢測細胞中miR-139、miR-146a表達水平及miRNA基因啟動子區組蛋白修飾狀態；通過在胰腺癌幹細胞中過表達miR-139、miR-146a，觀察miRNAs是否影響胰腺癌幹細胞乾性維持：自我更新、生長增殖、侵襲轉移、吉西他濱耐藥、高致瘤性；旨在揭示胰腺癌幹細胞乾性維持中miRNAs的作用及其表達調控的組蛋白修飾機制，試圖闡明胰腺癌幹細胞乾性維持的新機制，為治療胰腺癌提供新策略，具有重要理論意義和實際套用價值。
結題摘要
腫瘤幹細胞是胰腺癌發生、發展、轉移、復發、耐藥的始動因素，其乾性維持很關鍵，通過消滅腫瘤幹細胞可以治療胰腺癌，但需要明確胰腺癌幹細胞乾性維持的分子機制。CXCR4是胰腺癌幹細胞乾性維持的重要分子，miR-139、miR-146a能抑制CXCR4的表達。通過實驗證實了miR-139、miR-146a在胰腺癌中發揮了腫瘤抑制基因的作用，並在晚期胰腺癌患者血清中進行了驗證，提示其在腫瘤發生、進展中處於沉默狀態。利用CD133、CXCR4為標誌物成功分離鑑定出胰腺癌幹細胞，發現miR-139、miR-146a在腫瘤幹細胞中處於沉默狀態，和其基因啟動子區組蛋白H3K56處於去乙醯化狀態密切相關。通過TSA能上調其表達，miR-139、miR-146a表達上調後，能逆轉腫瘤幹細胞乾性維持：自我更新、持續增殖、侵襲轉移、高致瘤性、藥物抵抗。不僅靶向CXCR4，miR-139-3p還能成功結合到自噬過程關鍵分子RAB1B mRNA 3`-UTR，通過抑制RAB1B的表達減緩自噬流的發生；相反地，在胰腺癌（CD133+ CXCR4+）幹細胞群中，因為miR-139處於沉默狀態，自噬流發生明顯增加，通過增加細胞自噬逃避化療、放療所致殺傷，加入自噬抑制劑氯喹可以干預這一進程。揭示了組蛋白修飾miR-139、miR-146a影響胰腺癌幹細胞乾性維持的分子機制，瞄準miRNAs，提示組蛋白去乙醯化酶抑制劑、自噬抑制劑有望通過消滅腫瘤幹細胞發揮臨床治療價值，為治療胰腺癌提供新策略，具有重要理論意義和實際套用價值。
