《STAT3信號途徑在大腸癌幹細胞增殖和腫瘤生長中的作用》是依託華中科技大學，由林立擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：STAT3信號途徑在大腸癌幹細胞增殖和腫瘤生長中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：林立
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
信號傳導與轉錄激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription3，STAT3）在多種腫瘤包括大腸癌細胞生長、增殖、浸潤、遷移中起著十分重要的作用。STAT3已經成為治療大腸癌等惡性腫瘤的重要分子靶點。腫瘤幹細胞是腫瘤組織中只有很少一部分具有自我更新能力的細胞，在腫瘤復發，侵潤、轉移及抗藥性中起著十分重要的作用。本研究以ALDH和CD133作為大腸癌幹細胞標記物，篩選出大腸癌幹細胞，檢測其STAT3 磷酸化水平，並檢測小分子STAT3抑制劑LLL12及Stattic對大腸腫瘤幹細胞以及小鼠腫瘤幹細胞移植模型的抑制效應。本項目的研究結果，將為探討大腸癌幹細胞發生髮展的信號轉導機制提供重要的實驗基礎。
結題摘要
STAT3是大腸癌發病機制中的主要信號轉導通路之一，也是治療大腸癌的一個重要靶點。但是STAT3在大腸癌幹細胞中是否處於激活狀態目前尚無人報導。因此，本研究以ALDH及CD133作為幹細胞標誌物，採用流式細胞儀篩選出大腸癌幹細胞，並檢測其STAT3 磷酸化水平，探討STAT3信號通路在腫瘤幹細胞中的作用。本研究進一步證實了ALDH+/CD133+細胞具有更強的腫瘤形成能力及Tumorsphere形成能力，即具有腫瘤幹細胞特性。非常有趣的是，我們發現ALDH+/CD133+大腸癌幹細胞STAT3的磷酸化水平高於ALDH-/CD133-以及未分選的細胞。採用免疫組化及免疫螢光染色顯示大腸癌患者腫瘤組織標本中ALDH 、CD133表達與磷酸化STAT3有一定的相關性。與ALDH-/CD133-相比，ALDH+/CD133+大腸癌幹細胞ALDH1, CD133, IL-6, IL-6R, GP130, IL-8的表達增高，IL-6分泌增加。這些說明在腫瘤幹細胞中IL-6/STAT3信號途徑處於激活狀態。小分子STAT3抑制劑LLL12, Stattic, FLLL32, GO-Y030能有效抑制大腸癌幹細胞STAT3磷酸化水平，降低STAT3下游靶基因的表達，抑制腫瘤幹細胞生長、增殖，並抑制其Tumorsphere形成能力。STAT3 ShRNA同樣能夠抑制腫瘤幹細胞的活性、STAT3磷酸化水平以及下游靶基因表達。我們發現兩種天然食物成分，薑黃素及熊果酸也具有類似的作用。此外，LLL12及Stattic能夠降低培養細胞中ALDH+ /CD133+細胞百分比，而5-Fu、Doxorubicin增加腫瘤幹細胞百分比。LLL12還能抑制腫瘤幹細胞中ALDH1, CD133, IL-6, IL-6R, GP130, IL-8的表達。不僅如此，LLL12, GOY030, STAT3 ShRNA 及 IL-6 ShRNA能夠抑制NOD/SCID鼠大腸癌幹細胞移植腫瘤的生長。總之，本研究首次報導了IL-6/STAT3信號途徑在大腸癌幹細胞中處於激活狀態，採用新型小分子STAT3抑制劑以及一些天然食物成分能有效抑制大腸癌幹細胞活性、增殖和腫瘤生長，為大腸癌的預防和分子靶向治療提供了新的策略。
