《CREPT作為抗腫瘤藥物新靶點的分子機制研究》是依託清華大學，由常智傑擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：CREPT作為抗腫瘤藥物新靶點的分子機制研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：常智傑
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基於細胞信號傳導及細胞周期調控的分子網路一直是進行抗腫瘤藥物篩選的重要靶點，以STAT3，Wnt信號通路以及細胞周期調控蛋白CDK/cydin D等為靶點的藥物篩選已經取得了豐碩的成果。本實驗室發現了一個與癌細胞生長相關的重要蛋白CREPT，在此基礎上，本課題提出CREPT與STAT3及Wnt信號通路中的?-catenin/TCF4相互作用，共同結合轉錄中的關鍵酶RNAPII，從而特異性地調控腫瘤相關基因的表達。通過解析CREPT與STAT3，?-catenin/TCF4以及RNAPII形成複合物的結構特點，尋找CREPT蛋白上的關鍵胺基酸殘基，利用一系列細胞生物學、生物化學方法及敲除小鼠模型，證明基於抑制CREPT有望成為一個新的抗腫瘤藥物靶點。本項目還將對CREPT高表達腫瘤細胞有明顯生長抑制作用的幾種化合物進行作用機制的研究。
結題摘要
CREPT在細胞信號傳導及細胞周期調控的分子網路中作為抗腫瘤藥物篩選的靶點，主要以Wnt，STAT3信號通路及細胞周期調控蛋白 CDK/cydin D 等為靶點，研究重要蛋白CREPT在這些信號通路中的作用機制以及CREPT基因在幹細胞誘導以及腫瘤幹細胞中發揮的作用，進一步研究CREPT蛋白結構和磷酸化修飾的相關功能，同時發現CREPT蛋白在腫瘤細胞分泌外泌體中起了重要作用。 CREPT在腫瘤組織中高表達，並且使CCND1基因組形成環狀而募集RNA聚合酶II循環發揮作用從而促進細胞周期及腫瘤增殖。在Wnt信號通路中，CREPT既可以與b-catenin相互作用又可以和TCF4相互作用，並促進b-catenin/TCF4複合物的形成，進而促進了Wnt/ b-catenin信號通路。CREPT可以促進b-catenin在TCF4綁定位點的結合；Wnt刺激增強CREPT在該區域的結合。最後，我們發現CREPT可以促進Wnt靶基因的轉錄。CREPT作為b-catenin/TCF4轉錄複合體的一個共同激活因子起作用，增強Wnt信號通路，從而促進細胞增殖以及細胞浸潤。 CREPT在腫瘤發生過程中通過多種途徑發揮了作用。在STAT3信號通路中，CREPT可以與STAT3相互作用，主要是與磷酸化的STAT3相互作用，進而促進STAT3的轉錄活性，調控腫瘤的發生。在細胞周期調控中，CREPT通過與AurkB相互作用，降低H3S10的磷酸化，提高CyclinB1的表達促進細胞更快進入G2期導致腫瘤的發生。同時，CREPT作為CDK6的底物參與腫瘤的轉移。在肺腺癌的發生中，CREPT與ErK相互作用，促進其轉錄活性，進而調控K-Ras誘導的肺腺癌的發生。在多種腫瘤細胞分泌的外泌體中，CREPT通過高表達調控正常細胞或者癌旁細胞的增生。CREPT還可以與AR相互作用，促進前列腺癌的發生。CREPT參與腫瘤的發生是通過多途徑的。 在幹細胞以及腫瘤幹細胞發揮作用的過程中，CREPT也是必不可少的。在幹細胞中，CREPT首先維持了幹細胞乾性的特徵；其次在iPSC過程中也是必需的；在胚胎髮育中，CREPT缺失導致胚胎髮育停滯。在腫瘤幹細胞中CREPT高表達，當CREPT敲除後，腫瘤幹細胞樣群體數目降低；CREPT在臨床結腸癌的標本中也高表達。總之，CREPT在腫瘤發生中起了重要作用。
