BK-des9在狼瘡及腎臟損傷中的作用機制研究

《BK-des9在狼瘡及腎臟損傷中的作用機制研究》是依託同濟大學，由秦嶺擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：BK-des9在狼瘡及腎臟損傷中的作用機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：秦嶺
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

狼瘡是常見自身免疫疾病，其防治仍是臨床難題。我們的研究證實：激肽釋放酶KLK1和KLK3基因是狼瘡易感基因；激肽釋放酶、激肽和阻斷緩激肽B1受體治療均減輕狼瘡小鼠腎損傷，阻斷B2受體加重腎損害。表明激肽釋放酶激肽系統在狼瘡發病中有重要作用。近來，代謝組學檢測意外發現狼瘡患者血液緩激肽(BK)和其降解分子BK-des9均增高；隨機森林分析示BK和BK-des9為關鍵分子；血液水平狼瘡患者BK-des9較對照高21倍，BK增高2.4倍；BWF1, B6.Sle1.Sle.3和MRL.lp自發性狼瘡小鼠較對照分別增高80, 91和167倍。由於BK-des9可與B1受體結合，B1受體為誘導型炎症受體。據此認為BK-des9是狼瘡發病和腎損傷的關鍵分子。為此，採用B受體敲除小鼠系統研究BK-des9在狼瘡及腎損傷的作用機理，為探索BK-des9及其關鍵通路分子阻斷劑聯合治療狼瘡新方案提供實驗依據。

結題摘要

為了研究des-Arg9-BK在狼瘡性腎炎的作用機制，我們使用LC / MS和GC / MS對SLE患者和健康對照者以及狼瘡性腎炎的小鼠模型和正常小鼠的血液進行了代謝篩查，用多反應監測（Multiple Reaction Monitoring ，MRM）的方法對以上的篩選結果進行了驗證。發現與健康對照組相比，SLE患者均顯示較高的血清des-Arg9-BK水平。我們也對研究des-Arg9-BK其相應受體B1R和B2R在狼瘡性腎炎小鼠的腎臟表達情況，發現在狼瘡腎炎模型中，腎臟B1R 蛋白表達較正常對照增加；B2R表達較正常對照減少。接著，我們研究了緩激肽1型受體（B1R）拮抗劑SSR240612對狼瘡腎炎的實驗性治療作用，發現B1R抑制劑治療12周，狼瘡腎炎模型中多種自身免疫抗體，如dsDNA，組蛋白抗體，IgG，明顯高於對照組；經治療後小鼠血壓較對照組下降，自身免疫抗體濃度有所下降，蛋白尿和腎功能都得到了改善。我們也用流式細胞術檢測了兩組小鼠的脾臟和腎臟的主要免疫細胞的變化，發現經過B1R受體的抑制劑治療後脾臟總B細胞數量，邊緣區B細胞數量以及腎臟浸潤的CD4+ T細胞，巨噬細胞及中性粒細胞均較對照組有所下降。B1R抑制劑治療12周以後和對照組相比狼瘡小鼠的尿中和腎臟的CCL2,CCL5都有了明顯降低，提示B1R抑制劑對狼瘡性腎炎的腎臟保護作用可能是通過CCL2，5介導完成的。我們認為，在狼瘡性腎炎的發病過程中，des-Arg9-BK通過激活B1R，從而激活脾臟和腎臟的免疫細胞，腎臟CCL2,5表達增加，加重腎臟的炎症反應，從而引起狼瘡性腎炎；而阻斷B1R可以通過抑制脾臟和腎臟的免疫反應，減少腎臟CCL2,5表達，減輕腎臟的炎症反應，從而減輕狼瘡性腎炎的蛋白尿和腎臟損傷。本課題為研究des-Arg9-BK及B1R在狼瘡性腎炎中的發病機制提供了實驗基礎，為狼瘡性腎炎的治療提供了新的治療策略和靶點。