《miR-146a在狼瘡性腎炎治療中的作用及其機制研究》是依託鄭州大學，由王曉陽擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-146a在狼瘡性腎炎治療中的作用及其機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王曉陽
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
狼瘡性腎炎（LN）直接影響SLE患者預後，目前治療藥物仍有局限性，亟需新的治療藥物。miR-146a與LN密切相關，而notch信號通路參與了腎小球疾病的發生和發展，我們前期研究發現NOTCH 2是miR-146a的靶基因，miR-146a是否通過抑制notch信號通路減輕LN腎臟損傷尚不明確。因此，本研究①觀察LN腎組織miR-146a、notch 2細胞定位與表達水平及二者與腎損傷的關係；②使用LN患者血清刺激體外培養小鼠足細胞，轉染miR-146a mimic，檢測足細胞notch 2信號通路分子及podycine、nephrin表達；③ MRL/lpr小鼠尾靜脈注射miR-146a agomir，觀察腎組織病理變化，notch 2信號通路相關分子、足細胞分子標記的變化。揭示miR-146a/notch 2在LN治療中的作用，為LN治療提供新策略。
結題摘要
狼瘡性腎炎（LN）是系統性紅斑狼瘡（SLE）最常見的表現形式，是導致SLE相關死亡率的重要原因。超過60%的成人SLE患者會發展為LN，大約10-30%的LN患者會在診斷後15年內發展為終末期腎病（ESKD）。目前，大多數LN患者接受類固醇、免疫抑制劑、B細胞調節療法或鈣調神經磷酸酶抑制劑治療。表觀遺傳缺陷已被證明是導致LN發病的一個原因。因此，參與表觀遺傳變化的分子近年來在LN的研究中引起了廣泛的關注。microRNA調控是一種典型的表觀遺傳學類型，它在不改變DNA序列的情況下引起穩定的表型變化。鑒於mir-182-5p對腎臟功能有影響。mir-182-5p/FOXO1軸可能是參與多種腎臟疾病發展的關鍵途徑。根據以上背景，我們提出了一個假設，即mir-182-5p/FOXO1軸參與了LN的發生。為了驗證我們的假設，我們首先用從LN患者身上採集的血樣研究了mir-182-5p和FOXO1的表達狀態。分析了LN患者MIR-182-5p或FOXO1與慢性指數（CI）的關係。我們通過本研究發現，mir-182-5p抑制FOXO1的表達，FOXO1是腎臟疾病的保護因子，在系統性紅斑狼瘡患者中上調。因此，我們假設mir-182-5p/foxo1軸的功能失調導致狼瘡性腎炎（ln）的發生。首先，我們研究了狼瘡性腎炎患者和LN MRL/lpr小鼠生長過程中mir-182-5p和FOXO1的表達。然後，我們給MRL/lpr小鼠注射mir-182-5p拮抗劑，並評估mir-182-5p對腎臟結構和功能的抑制作用。體外套用TGF-β1處理腎細胞系，探討腎纖維化與mir-182-5p的關係，高慢性指數患者mir-182-5p水平上調，FOXO1水平降低。小鼠狼瘡性腎炎的進展與mir-182-5p水平升高和FOXO1水平降低有關。對mir-182-5p的抑制改善了與狼瘡性腎炎相關的腎結構和功能損害，同時增加了FOXO1的表達。體外給予TGF-β1可增加腎細胞中mir-182-5p的表達，且呈劑量依賴性。目前的研究表明，在LN患者中，mir-182-5p的表達增加，這有助於抑制FOXO1和LN的發展。
