《SAP對狼瘡性腎炎中巨噬細胞分化的調控作用及其機制》是依託復旦大學，由張偉娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SAP對狼瘡性腎炎中巨噬細胞分化的調控作用及其機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張偉娟
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
巨噬細胞分化和極化受自身免疫病和炎症等多種疾病影響並參與調控疾病過程。在本室原創性建立的活化淋巴細胞來源DNA（ALD-DNA）誘導的系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，我們前期研究發現ALD-DNA在體內外均可誘導巨噬細胞M2b分化，在SLE疾病的發生和發展中發揮重要作用（J Immunol）；血清澱粉樣蛋白P成份（SAP）可以和ALD-DNA結合併調控免疫反應。在此基礎上，擬研究：1. SAP和ALD-DNA結合後對巨噬細胞吞噬ALD-DNA的影響；2. SAP對狼瘡性腎炎中巨噬細胞分化的調控及機制；3. SAP對SLE疾病的影響、發揮作用的方式及機制。本研究通過探索SAP對具有抗原提呈和炎症效應功能的巨噬細胞分化的調控及其在SLE發病中的作用與機制，不僅可能在新的視野上對SLE發病提供新機制，同時，靶向巨噬細胞分化的手段可能成為治療SLE的新策略，因此具有重要的理論創新和套用潛能。
結題摘要
本項目圍繞巨噬細胞生物學研究方向，以本系室通過小鼠自身活化淋巴細胞來源的凋亡DNA（ALD-DNA）免疫同品系雌性BALB/c小鼠建立的正常遺傳背景狼瘡性腎炎小鼠為主要動物模型，深入研究巨噬細胞異常分化和極化的分子機制及其在狼瘡性腎炎中的功能意義。項目負責人前期研究發現，ALD-DNA誘導巨噬細胞向炎性方向分化並促進狼瘡性腎炎發病（J Immunol 2010）；B細胞上DNA感受器TLR9通過識別ALD-DNA促進抗dsDNA自身抗體產生從而參與狼瘡性腎炎疾病（Mol Immunol 2011）；血清中急性時相蛋白SAP和SLE疾病嚴重程度密切相關，補充SAP可以有效緩解SLE疾病（PLoS One 2011）；SAP和ALD-DNA結合後促進巨噬細胞吞噬和清除ALD-DNA，且通過PI3K/Akt–ERK通路誘導巨噬細胞從促炎的分化類型向抑炎的分化類型轉變從而緩解狼瘡性腎炎疾病（J Immunol 2011）。在上述研究基礎上，本項目資助三年來項目負責人陸續發現，（1）與SAP同屬於急性時相蛋白家族成員的CRP和MBL與SAP作用相似，可通過結合併清除自身凋亡DNA抑制巨噬細胞向促炎方向分化，達到緩解狼瘡腎炎的效果（Protein Cell 2011；PLoS One 2013）；（2）狼瘡腎炎模型鼠中可以識別ALD-DNA的感受器除了B細胞上的TLR9之外，巨噬細胞上DAI和AIM2都參與對ALD-DNA識別，前者可介導巨噬細胞向促炎方向分化（J Biol Chem 2013），後者可通過調控巨噬細胞功能成熟（J Clin Immunol 2013），促進狼瘡腎炎發病；（3）ALD-DNA刺激可能通過調控EZH2/miR-let-7c表觀遺傳修飾介導巨噬細胞炎性分化（Cell Death Differ 2014），可能參與狼瘡腎炎發病。項目研究成果在闡明狼瘡性腎炎模型鼠血清中急性時相蛋白與自身凋亡DNA的結合、免疫細胞DNA感受器對自身凋亡DNA的識別和表觀遺傳修飾這三個關鍵因素對巨噬細胞炎性分化乃至狼瘡性腎炎發病的影響的基礎上，初步建立巨噬細胞炎性分化參與狼瘡性腎炎發病的分子調控和干預治療模型，為開發針對相應分子信號活化通過逆轉巨噬細胞炎性分化緩解狼瘡性腎炎的分子靶向治療藥物奠定基礎。
