狼瘡性腎炎腎臟中MDSCs的擴增、分化與功能的研究

《狼瘡性腎炎腎臟中MDSCs的擴增、分化與功能的研究》是依託南京大學，由侯亞義擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：狼瘡性腎炎腎臟中MDSCs的擴增、分化與功能的研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：侯亞義
• 依託單位：南京大學

項目摘要

SLE患者易發生狼瘡性腎炎（LN）。已知 MDSCs在區域炎性反應和免疫耐受的平衡與轉化中發揮重要作用。我們前期對不同分期LN患者的腎臟淋巴細胞分群分析發現，MDSCs隨著LN進程而大量擴增，提示MDSCs參與LN腎臟的區域免疫調控。但迄今MDSCs在腎臟微環境中擴增機制以及免疫調控作用尚不清。已報導PTEN可負調控PI3K/Akt通路影響MDSCs的擴增與功能，而PTEN啟動子區域的超甲基化可導致PTEN表達下調，引起MDSC的NOX激活。有趣的是，我們發現LN患者顯著增加的IFNα能下調PTEN的表達，促進MDSC的擴增和NOX的激活。我們推測IFNα可能引起LN患者中PTEN啟動子區域超甲基化導致PTEN下調，激活PI3K/Akt通路及NOX的激活參與MDSCs的擴增及免疫功能。故本研究將揭示IFNα調控腎臟微環境中MDSCs分化及功能紊亂的機制，以便提出治療LN的新策略。

結題摘要

本研究的目標為探究髓系來源的抑制性細胞（MDSCs）在狼瘡腎炎（LN）發生髮展中的作用及機制，試圖為LN的發病及治療提出新機制和新策略。我們發現在MRL/lpr 狼瘡模型小鼠病程中脾臟 MDSCs增加先於B細胞及T細胞的變化；在Pristane 誘導的狼瘡小鼠模型外周血及脾臟中，MDSCs的異常增加發生在Pristane 注射後的兩周，而Th17/treg 的平衡異常和B細胞及T細胞的活化出現在28周以後；在TLR-7激動劑咪喹莫特誘發的狼瘡樣小鼠模型也表現出腎臟和脾臟中MDSCs比例顯著升高；特別是狼瘡患者 MDSCs 數量與病情活動正相關。我們還發現TLR-7激動劑R848處理的MDSCs能促進足細胞損傷，增加足細胞炎性因子的表達水平；R848處理顯著上調MDSCs功能分子ROS表達，MDSCs釋放的ROS通過激活p-38MAPK和NF-kB信號傳導誘導腎臟中足細胞的損傷；利用Pristane誘導的狼瘡小鼠確證LN中足細胞損傷與MDSCs的擴增及其ROS分泌相關。進一步發現，mTOR抑制劑INK128能夠顯著降低Pristane 誘導的狼瘡小鼠中MDSCs的比例，抑制脾臟和腎臟中Th17的比例而促進Tregs的比例,進而緩解狼瘡引起腎臟損傷和足細胞損傷。IFN-α和R848聯合可激活mTOR 信號通路促進MDSCs 向巨噬細胞分化，而INK128可降低體內MDSCs的比例和MDSCs的分化及腎臟中巨噬細胞的浸潤。此外，我們在狼瘡相關的B細胞淋巴瘤小鼠模型中發現，MDSCs的數量和miR-30a的表達明顯增加，且miR-30a通過結合細胞因子信號傳導抑制因子3（SOCS3）mRNA的3'-UTR促進MDSCs分化和抑制活性；乾燥綜合徵（SS）患者的MDSCs高於健康對照組，且MDSCs能夠促進NOD小鼠模型SS樣綜合徵的症狀，下調Th2細胞的百分比。綜上所述，本研究明確了MDSCs的異常擴增與狼瘡疾病的關係發生，揭示了MDSCs在LN腎臟損傷中的作用及其機制，評價了新一代mTOR 抑制劑INK128抑制MDSCs緩解狼瘡症狀效果，為臨床治療狼瘡腎炎提供了重要的理論依據。該項目發表論文10篇，其中SCI收錄10篇。