《ATM激酶在急性腎損傷後纖維化進展中的作用及機制研究》是依託北京大學，由楊莉擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ATM激酶在急性腎損傷後纖維化進展中的作用及機制研究
- 項目負責人：楊莉
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性腎損傷（AKI）後纖維化的發生髮展是腎臟預後不良的根本原因。我們最新的研究發現，腎小管上皮細胞在AKI時發生細胞增殖周期G2/M阻滯從而導致纖維化，而ATM激酶通路的活化是腎小管上皮G2/M 阻滯的主要原因，但是其調控和作用機制尚未闡明。有研究顯示，ATM通路可介導氧化應激等誘發的細胞早衰，後者在器官慢性纖維化中具重要意義。本課題擬在體外培養的近端腎小管上皮細胞以及AKI小鼠模型中證實：ATM通路在誘導腎小管上皮細胞G2/M阻滯後進一步誘導細胞早衰；早衰的上皮細胞通過促炎症和促纖維化的旁分泌效應導致AKI後纖維化的持續進展。本研究還將深入探討ATM通路誘導細胞早衰以及促進炎症和纖維化的相關細胞分子生物學機制，並且闡明ATM激酶活化的原因和調控機制。在研究結果基礎上將選擇不同環節的作用分子在AKI模型中進行干預研究。本課題將為闡明AKI後纖維化進程的發病機制提供新的理論依據和研究方向。
結題摘要
急性腎損傷（AKI）後纖維化的發生髮展是腎臟預後不良的根本原因。研究發現，腎小管上皮細胞在AKI早期發生的細胞周期G2/M阻滯是啟動纖維化發生的重要機制，而ATM激酶的活化是腎小管上皮細胞G2/M 阻滯的主要原因，但是其調控和作用機制尚未闡明。此外，發生G2/M阻滯的腎小管細胞在AKI後期的組織修復過程中具有何種作用亦未明確。本課題在不同AKI小鼠模型以及體外培養的近端腎小管上皮細胞中研究證實，DNA損傷是腎小管細胞ATM激酶活化的主要途徑，後者通過P53/P21通路引起細胞周期G2/M阻滯。進一步研究發現，ATM激活誘導的G2/M阻滯細胞在繼續培養過程中發生細胞衰老，而套用缺氧/復氧、H2O2、TNFa刺激腎小管上皮細胞，在沒有G2/M阻滯的基礎上細胞仍然出現衰老現象，並且無論何種刺激導致的腎小管細胞衰老，均出現P16/Rb通路的活化，對此通路進行拮抗可以部分逆轉細胞的衰老發生。接下來本課題探討衰老細胞在AKI後期纖維化中的作用。研究結果顯示，衰老的腎小管上皮細胞呈現促炎症、促纖維化分泌表型，套用NFB抑制劑可以部分抑制衰老細胞產生的促炎性、促纖維化生長因子水平。在纖維化轉歸的重度缺血再灌注腎損傷小鼠模型的腎組織重塑階段，套用NFB抑制劑可以明顯減輕後續的腎臟纖維化程度。課題組進一步在人類AKI中研究發現，無論不同年齡、性別、病因導致的急性腎小管/間質損傷，均出現不同程度的腎小管細胞衰老，並且與腎間質纖維化面積正相關、與腎臟功能回復程度負相關。綜上所述，本課題研究表明，AKI後腎小管細胞DNA損傷誘導ATM/P53/P21通路活化，導致細胞周期G2/M阻滯，後者在啟動AKI早期纖維化的同時，進一步發生細胞衰老。AKI的其它刺激，包括氧化應激性損傷、炎症性損傷等，亦可通過激活P16/Rb通路引起腎小管細胞發生衰老。衰老的腎小管細胞通過分泌促炎性因子、促纖維化因子在AKI組織重塑與慢性期參與炎症與纖維化的發展。針對細胞衰老的通路以及後續的促炎症促纖維化通路進行阻斷，可能發現AKI後腎臟纖維化干預治療的靶點。
