《補體抑制劑柴胡多糖對狼瘡小鼠的防治作用的機制研究》是依託復旦大學，由力弘擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：補體抑制劑柴胡多糖對狼瘡小鼠的防治作用的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：力弘
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
系統性紅斑狼瘡(SLE)治療以細胞毒藥物和免疫抑制劑為主,抑制補體和免疫調節是抗SLE新藥研究熱點。補體過度激活和單核/巨噬細胞功能異常是導致Th各亞群格局改變和調節功能喪失的重要原因,並最終導致SLE的形成；我們的研究發現,柴胡多糖抑制補體過度激活;調節單核/巨噬細胞功能;並能防治小鼠SLE,長期給藥無明顯的毒副作用。本研究擬採用自髮型(MRL/lpr)和誘導型(空彎菌)兩種SLE模型,重點觀察柴胡多糖抑制補體過度激活、調節單核/巨噬細胞多項功能異常(吞噬、分泌、趨化和遞呈)的作用,明確單核/巨噬細胞的TLR-4信號系統在其中的作用；其結果影響Th各亞群格局和調節功能(誘導Th2亞群向Th1移動,減少Th17亞群的功能或上調Treg亞群功能),並由此發揮療效。明確柴胡多糖的作用機制,與中醫藥扶正祛邪治療SLE的理念相吻合,為在中藥材中篩選其他有類似作用的提取物提供新思路、研究方向和平台。
結題摘要
SLE存在單核-巨噬細胞系統功能功能異常。我們首次發現柴胡多糖（BPs）對單核-巨噬細胞的TLR-4 /TLR-2信號通路具有調節作用。BPs的離體和整體抗炎作用與其對TLR-4/2 信號通路的調節作用相關。BPs對巨噬細胞多項功能(吞噬、分泌、趨化和遞呈)都具有調節的作用BPs通過調控TLR-4/TLR-2通路，改善自髮型(MRL/lpr)SLE小鼠的腎損傷。 SLE存在補體系統過度激活。我們建立了篩選補體抑制劑的ELISA法，對補體的三條激活通路都可進行檢測。彌補了以往補體甘露糖激活途徑檢測方法的缺乏。首次證實BPs對甘露糖補體活化途徑有抑制作用。BPs對三條激活通路：經典、替代和甘露糖補體活化途徑均有抑制作用，但不同通路的抑制效應有一定的差異。BPs通過降低抗自身抗體水平和抑制抗體-補體在腎臟的沉積，抑制了內源性激活TLR-4/TLR-2通路的HMGB-1的釋放，從而抑制SLE小鼠腎炎性損傷。 輔助性T （Th）各亞群通過分泌相關細胞因子, 促進抗自身抗體的產生，參與狼瘡的發生髮展。Th中, Th1 介導干擾素-γ (IFN-γ) 的分泌, Th2 和調節性T （Treg）細胞介導白細胞介素-10 (IL-10) 的分泌, Th17 介導IL-17的分泌。BPs對淋巴細胞功能異常有調節作用，下調Th1、Th2 和Treg 的異常分泌功能, 抑制異常表達的抗自身抗體， 但對Th17 亞群分泌的IL-17 沒有明顯影響。 我們建立了離體抗炎中藥篩選平台。通過最佳化多粘菌素預處理條件，有效地去除內毒素，減少多糖攜帶的內毒素對研究的干擾，保證了結果的可靠性，在清熱解毒中藥中篩選到多種具有抗炎作用多糖。並對其中紫草和魚腥草多糖進行了離體和整體研究，證實了該研究平台的可靠性。 BPs減少了狼瘡小鼠的腎損傷。由此，我們開展了BPs的腎保護研究。結果顯示，BPs對糖尿病腎病小鼠也有保護作用。該研究獲得2017國自然再次支持。 綜上所述，補體過度激活和單核-巨噬細胞功能異常，是重要的SLE發病機制。BPs通過抑制補體過度激活和調節單核-巨噬細胞功能，影響Th亞群格局和調節功能，抑制了異常表達的抗自身抗體，減少了狼瘡小鼠損傷。本研究明確了BPs的作用機制,與中醫藥扶正祛邪治療SLE的理念相吻合,建立了從中草藥中篩選其他有類似作用的藥物的研究平台。
