《AKT協同NOTCH信號誘導小鼠肝內膽管癌發病機制研究》是依託北京大學，由范彪擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AKT協同NOTCH信號誘導小鼠肝內膽管癌發病機制研究
- 項目負責人：范彪
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性肝癌按病理學分型可分為肝細胞型肝癌（HCC）、肝內膽管細胞癌（ICC）及混合型肝癌。在我國ICC的發病率逐年上升，但其發病機制尚不清楚。有研究表明NOTCH信號一方面能促進腫瘤發生和幹細胞分化，另一方面又能促進細胞凋亡。AKT常通過其抗凋亡作用促進腫瘤進展。我們前期研究表明，NOTCH信號的單獨活化能緩慢誘導ICC發生，NOTCH和AKT信號的共活化能快速誘導ICC進展，同時我們還發現AKT信號對ICC進展的促進作用可能與其抗凋亡能力相關。由此我們提出ICC發病機制假設：在誘導ICC發生同時，NOTCH能通過p53/p21信號誘導部分癌變肝細胞發生凋亡，減緩自身誘發的ICC進展。而AKT能通過Foxo1和Mcl-1信號阻斷NOTCH的凋亡誘導作用，從而促進ICC進展。本項目擬在小鼠模型中分析AKT協同NOTCH信號促進ICC發病的具體機制，為後續ICC靶向治療研究提供依據。
結題摘要
研究分為三個部分。研究的第一部分，我們通過高動力尾靜脈注射癌基因組合（活化NOTCH(NICD), shP53和IDH1R132）的方式使FVB小鼠肝臟內形成肝內膽管細胞癌（ICC）。尾靜脈注射12周后，小鼠肝臟內開始出現腫瘤。18周后，小鼠肝臟表面出現多發囊性腫瘤樣病變。該ICC腫瘤模型具有ICC患者標本腫瘤的組織學特徵，如不規則的腺體增生，同時所有NICD/shP53/IDH1R132C腫瘤細胞均表達膽系標誌物CK19。本研究表明，IDH1R132突變體可以與其他癌基因或抑癌基因共同作用，促進ICC發生進展。該成果為研究IDH1R132突變在ICC發生中的具體作用提供了新型小鼠模型。研究的第二部分，我們通過高動力尾靜脈注射方式癌基因組合（myr-AKT和YapS127A），建立了另一個ICC小鼠模型。在該模型中，我們對比了mTOR抑制劑MLN0128與ICC標準化療方案（吉西他濱聯合奧沙利鉑）的治療效果。研究結果發現，吉西他濱聯合奧沙利鉑針對晚期AKT/YapS127A ICC療效有限。與之對比，MLN0128能使晚期AKT/YapS127A ICC部分消退，同時MLN0128的早期給藥能使AKT/YapS127A ICC腫瘤穩定。因此本部分研究表明，MLN0128具有抗ICC的潛力，它可能優於吉西他濱聯合奧沙利鉑對ICC的治療，尤其在Akt/mTOR信號活化的ICC中的潛力更大。第三部分，我們進行了一部分胃癌相關研究，評估了TRAIL信號在胃癌治療中的可行性。首先觀察了rhTRAIL對胃癌細胞的殺傷效果。結果顯示rhTRAIL對9株胃癌細胞有不同程度的生長抑制和凋亡誘導作用，這種作用呈現時間和劑量依賴性。胃癌細胞對rhTRAIL治療的敏感性與細胞中線粒體凋亡通路的激活、TRAIL受體的上調以及抗凋亡蛋白c-IAP1、c-IAP2、Livin和Mcl-1的下調相關。在細胞和小鼠皮下移植瘤模型中，紫杉醇（PTX）能通過抑制MAPK信號顯著增強rhTRAIL的細胞治療敏感性，該部分研究為PTX用於治療TRAIL非敏感胃癌提供了理論依據。
