《Notch1受體調控GSK-3beta抑制糖尿病心肌病的機制研究》是依託南開大學，由劉春華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Notch1受體調控GSK-3beta抑制糖尿病心肌病的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉春華
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心肌肥大是糖尿病心肌病的顯著特徵，但發病機制不詳。活性氧物質（ROS）激活下游信號通路，拮抗GSK-3beta的活性，促進心肌肥大的發生。Notch1受體參與心臟穩態的調節，但它在糖尿病誘發的心肌肥大中的作用及其作用機制尚不清楚，且國內外鮮有報導。本課題組已證實，降低ROS水平可以減輕心肌細胞損傷程度。預實驗結果顯示：高糖培養心肌細胞48小時後，beta-肌球蛋白重鏈和心鈉肽的mRNA表達上調，心肌細胞明顯肥大；抑制Notch1受體後，心肌細胞肥大程度顯著加劇。因此，我們提出“Notch1受體活化並激活其下游靶基因，通過調控GSK-3beta的活性抑制糖尿病誘發的心肌肥大”的假說。本課題擬製備Notch1敲除鼠和野生鼠的糖尿病心肌病動物模型和高糖細胞模型，運用siRNA、免疫共沉澱、透射電鏡和免疫螢光等技術，從整體和細胞層次證明我們的假說。本研究將為糖尿病心肌病的防治提供新理論和新靶點。
結題摘要
心肌肥大是糖尿病心肌病的顯著特徵，但發病機制不詳。Notch1受體參與心臟穩態的調節，但它在糖尿病誘發的心肌肥大中的作用及其作用機制尚不清楚，且國內外鮮有報導。本項目製備Notch1敲低和野生型的糖尿病心肌病小鼠模型和高糖細胞模型，運用透射電鏡、雷射共聚焦、分子生物學技術、小動物超聲、雷射散斑成像等技術，從整體和細胞層次進行研究。本課題在糖尿病動物模型和細胞模型中的主要研究成果如下：（1）敲低Notch1受體引起小鼠心臟代償性輕度擴張；敲低Notch1受體的糖尿病小鼠表現出嚴重擴張性心肌病，其心功能顯著下降，心臟對腦部皮質的供血顯著降低；證實Notch1受體在維護正常心功能方面具有保護作用。（2）證實Notch1受體有利於維持心肌纖維正常形態和超微結構。（3）敲低Notch1受體的糖尿病小鼠GSK-3alpha, GSK-3beta 和p-GSK-3beta蛋白的表達顯著降低，Notch1受體胞內段與GSK-3beta的相互作用受到干擾，其機制主要與Wnt/beta-catenin、Akt/GSK-3beta和PKCbeta2信號通路相關。（4）敲低Notch1受體導致心肌細胞自噬水平顯著被抑制，證實Notch1受體通過AMPK信號通路調節自噬。（5）細胞模型證實抑制Notch1受體會加劇高糖誘導的原代心肌細胞的肥大；激活Notch1受體可以一定程度的緩解高糖誘導的原代心肌細胞的肥大，其機制與降低活性氧物質生成有關。本課題已發表相關SCI論文5篇；會議論文1篇；申請專利1項。本研究揭示了Notch1受體發揮心肌保護作用的機制，為糖尿病心肌病的防治提供新理論和新靶點。
