《NGF調控Notch通路在視網膜神經血管單元中的保護作用》是依託中山大學，由柳夏林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NGF調控Notch通路在視網膜神經血管單元中的保護作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：柳夏林
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
眼血管性疾病逐漸成為我國重大的不可逆性致盲眼病。本課題組圍繞視網膜血管性疾病的神經源性因素及機制進行了長期系列研究，發現神經生長因子(NGF)可促進視網膜新生血管形成及介導膠質細胞的功能。基於前期研究基礎和當前神經血管單元的研究進展，我們提出新的假說：NGF不僅有神經保護和促新生血管作用，還可能具備血管保護作用；在特定的神經血管單元微環境下，Muller細胞可釋放NGF，活化血管內皮細胞TrkA受體或P75受體，並通過對Notch或其他潛在信號通路的調控，發揮促進血管存活或血管生長的不同效應。Notch 信號通路可能是NGF發揮血管保護及促血管生長的關鍵調控機制。本項目將套用體外培養視網膜血管內皮及神經膠質細胞，多種視網膜血管損傷動物模型，基因干擾及蛋白晶片等方法探索NGF的血管保護作用及機制，以期開拓NGF新的生物學功能，拓展對血管性疾病的神經源性機制的認識，為疾病的治療提供新策略。
結題摘要
視網膜血管性疾病是全世界重大的不可逆性致盲眼病之一，在我國發病率逐年上升。本課題組基於前期在視網膜血管性疾病的神經源性因素及機制的研究基礎，圍繞視網膜神經血管單元保護展開系列研究。首先以神經生長因子（NGF）為切入點，探索明確了NGF經膠質細胞促血管內皮細胞存活的效應，並闡明NGF與TrkA結合後通過激活ERK1/2及AKT信號通路促進Müller細胞分泌VEGF的機制；明確套用NGF聯合PDGF-CC可發揮神經血管單元保護作用。拓展了對NGF生物學功能和視網膜血管性疾病的神經源性機制的認識。另外，本項目發現小膠質細胞可能是介導神經血管單元損傷的關鍵細胞，並以此為切入點，探索保護視網膜神經血管單元的可行策略。研究結果提示程式性壞死和極化可能是小膠質細胞破壞神經血管單元，促進視網膜變性的重要機制，應用程式性壞死抑制劑及調控小膠質細胞極化可有效保護視網膜神經血管單元。機制上，本項目探索了膠質細胞促血管存活作用的信號通路及潛在干預靶點，發現Notch信號通路可能介導細胞因子IL-17的產生，明確了視網膜Müller細胞及小膠質細胞經刺激後會分泌促Th17相關細胞因子；並進一步明確TLR2/TLR4是Th17/Treg失衡介導視網膜新生血管形成的關鍵通路。這些研究成果揭示了小膠質細胞活性參與視網膜神經血管單元損傷及穩態的重要性，明確了小膠質細胞經程式性壞死和極化調控神經血管單元的機制，為神經血管單元保護策略提供了新思路和新途徑。該項目研究成果至今已發表SCI論文5篇，從動物、細胞及分子的不同層次完成本項目的預期研究目標，探索了保護視網膜神經血管單元的可行策略。研究成果不僅拓展我們對於視網膜血管性疾病的認識，還以膠質細胞為切入點，從促血管存活與保護的角度為視網膜血管性疾病的發病機制研究提供新的思路，為眼血管性疾病的治療提供了新策略和新方向。
