《miRNA在Notch信號調控巨噬細胞激活中的作用和機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由黃飛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miRNA在Notch信號調控巨噬細胞激活中的作用和機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黃飛
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
巨噬細胞參與天然免疫應答時以不同的方式被激活，產生炎性反應、組織修復等不同的生物學效應。我們在前期採用的腫瘤模型研究中發現，Notch信號是調控巨噬細胞激活的重要因素：激活Notch信號促進M1極化，阻斷Notch信號促進M2極化，但其下游分子和機制尚不明確。miRNA廣泛參與細胞功能調控，近期我們對Notch信號關鍵轉錄因子RBP-J敲除小鼠和正常小鼠巨噬細胞表達的miRNA進行了比對，獲得了一組差異表達的miRNA，提示Notch信號可能通過miRNA調控巨噬細胞的激活。在此基礎上，本課題擬進一步鑑定巨噬細胞激活調控中Notch信號下游的miRNA，闡明Notch信號調控miRNA表達的分子機制；探究Notch信號下游miRNA對巨噬細胞激活的調控作用和機理。通過本研究可以發現Notch信號調控巨噬細胞極化的新機制，並為巨噬細胞極化的干預提供新的靶點，具有重要的理論意義和潛在套用價值。
結題摘要
巨噬細胞以不同的方式被激活進而參與天然免疫應答，我們在前期研究中證實，Notch信號是調控巨噬細胞激活的重要因素。本研究中我們在Notch信號關鍵轉錄因子RBP-J敲除小鼠（RBP-J-/-）和正常小鼠（NC）巨噬細胞表達的miRNA進行了比對，發現miR-125a和miR-148a-3p表達存在明顯差異，進一步研究證實：（1）Notch信號通路可促進巨噬細胞表達miR-125a，過表達miR-125a後巨噬細胞大量分泌炎性細胞因子，促進其吞噬殺傷腫瘤細胞和抵抗病原菌入侵能力；miR-125a可靶向性降解FIH1表達，進而增強Hif-1α活性，促進iNOS合成；另一方面其可靶向抑制IRF4翻譯，進而抑制MR表達；巨噬細胞過表達miR-125a後檢測發現，miR-125a及其宿主基因均表達升高，提示miR-125a可介導自我信號放大，促進自身初級轉錄本轉錄；（2）Notch信號通路可促進巨噬細胞表達miR-148a-3p，過表達miR-148a-3p後巨噬細胞大量分泌炎性細胞因子，促進其吞噬和殺傷細菌能力、抗原提呈等巨噬細胞M1型激活的功能；miR-148a-3p可靶向性降解Pten表達，進而使AKT磷酸化水平升高，IKb表達降低，P65表達增加，最終激活Pten/AKT/NF-kB通路，促進炎性因子分泌和ROS表達；通過RBP-JNICD BMDM和RBP-J-/- BMDM的挽救實驗進一步證實Notch信號通過miR-148a-3p調節巨噬細胞激活。通過本研究可以發現Notch信號調控巨噬細胞激活的新機制，並為巨噬細胞激活的干預提供新的靶點，具有重要的理論意義和潛在套用價值。
