《新型Notch1受體抑制劑的抗腫瘤作用及機制研究》是依託四川大學，由趙瀛蘭擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型Notch1受體抑制劑的抗腫瘤作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙瀛蘭
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Notch1信號通路在腫瘤發生髮展中起重要作用，已成最具潛力腫瘤藥研發靶標之一。我們前期研究以Notch1受體為靶標，通過計算機輔助藥物設計，自行合成及篩選得到結構全新小分子SKLB529。其有明顯體內外抗腫瘤活性，可作用Nothc1,抑制Notch1和配體結合，誘導凋亡，但尚需對其抗腫瘤機制進行深入研究。本項目將在前期研究基礎上，研究SKLB529與Notch1作用特異性和特點；SKLB529對Notch1和配體結合阻斷作用；SKLB529對Notch1信號通路受體蛋白活化，核轉運和靶基因表達的影響。探討SKLB529如何作用與Notch1通路有交叉對話相關通路，包括細胞增殖(PI3K/Akt/GSK-3及Ras/MAPK/ERK)和凋亡通路發揮其抗腫瘤作用。通過上述研究深入揭示SKLB529的抗腫瘤作用機制，為其進一步研究提供理論依據，為基於Notch受體的抗腫瘤抑制劑研究奠定理論基礎
結題摘要
針對腫瘤特異性靶點開發抗腫瘤藥物因其作用機制清楚、療效確切、毒副作用小而成為近年抗腫瘤藥物研發的熱點和趨勢。本項目以Notch通路等為靶點進行了小分子靶向藥物研發，得到了全新結構、具有自主智慧財產權和抗腫瘤活性的小分子靶向抗腫瘤藥物SKLB529。體外研究顯示其可以抑制10餘種不同組織來源的人源腫瘤細胞包括SPC-A1、A549、HCT-116、SW480、MCF-7和HepG2等的增殖。裸鼠皮下移植瘤模型實驗顯示SKLB529可以較顯著抑制多種人源腫瘤細胞株的裸鼠皮下移植瘤(SPC-A1、A549、HCT-116)增殖。灌胃給予小鼠21天以後，SKLB529對腫瘤抑制率隨著其濃度的遞增呈上升趨勢，尤其對非小細胞肺癌SPC-A1和A549的增殖抑制率分別達71.75%和73.48%。作用機制研究顯示其可顯著誘導腫瘤細胞凋亡，抑制A549 細胞的遷移、侵襲和增殖，抑制VEGF165誘導的VEGFR2和MAPK的磷酸化。同時，SKLB529具有體外抑制VEGF誘導的HUVEC細胞增殖、遷移、侵襲和成管作用，體內抑制斑馬魚胚胎體節間新生血管發育，抑制B16-F10細胞的斑馬魚移植腫瘤的生長及新生血管形成，體內抑制藻酸鹽包裹的腫瘤細胞誘導的新生血管，抑制裸鼠皮下移植瘤新生血管和細胞增殖並誘導腫瘤細胞凋亡。但SKLB529也有不足之處，體內藥效學研究顯示其在150mg/kg的給藥劑量才能達到比較好的抑制腫瘤增殖作用，提示其藥效性還需要改進。因此，有必要再進一步研究活性更高的小分子靶向抗腫瘤抑制劑。我們通過同時篩選，得到苯並噻唑類衍生物N-苄基-2-(6-(2-氯乙醯胺)苯並噻唑-2-巰基)乙醯胺（編號SKLB163）有較強的抗腫瘤效果。我們研究顯示SKLB163具有顯著體內外抗腫瘤活性，作用機制研究顯示其不僅能抑制腫瘤新生血管形成，可以誘導腫瘤細胞周期阻滯。通過以上研究，我們獲得有較顯著抗腫瘤活性的小分子抑制劑SKLB529和SKLB163，為進一步研發具有自主智慧財產權的、高效、高選擇性的新型小分子靶向抗腫瘤藥物奠定理論基礎。
