mTOR信號調控血管平滑肌細胞衰老及脂聯素的干預作用

《mTOR信號調控血管平滑肌細胞衰老及脂聯素的干預作用》是依託中南大學，由詹俊鯤擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：mTOR信號調控血管平滑肌細胞衰老及脂聯素的干預作用
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：詹俊鯤
• 依託單位：中南大學

項目摘要

血管衰老能改變多種心血管疾病發生閾值、進程和嚴重程度，其與血管平滑肌細胞(VSMCs)過多過快衰老相關。新近研究發現雷帕黴素抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)可顯著促進健康長壽但臨床轉化受阻。申請人的工作將mTOR與血管衰老聯繫起來，前期研究首次證明：mTOR信號參與調控VSMCs向成骨細胞轉分化和鈣化，脂聯素減緩這一進程；而血管鈣化是血管衰老的重要表型。申請人預實驗構建了VSMCs複製性衰老及高糖誘導的早衰模型並發現mTOR表達上調，初步發現脂聯素降低高糖誘導的早衰VSMCs的mTOR表達、β-半乳糖酐酶活性及染色陽性率。據此提出假說：mTOR參與調控VSMCs衰老；脂聯素通過抑制mTOR信號延緩高糖誘導的VSMCs早衰。我們將用VSMCs兩種衰老模型和STZ糖尿病小鼠，通過體內外研究驗證假說，並初步確定脂聯素干預時點。力圖為延緩血管衰老提供新靶點，為改善糖尿病性血管衰老提供新方法。

結題摘要

血管衰老能改變多種心血管疾病發生閾值、進程和嚴重程度，血管衰老在糖尿病患者中非常常見，是糖尿病患者大血管併發症的常見原因之一，其機制與血管中膜的主要組成細胞血管平滑肌細胞（VSMCs）過多過快衰老相關，抑制VSMCs其衰老有望延緩血管老化。新近研究發現抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)可促進健康長壽，可能與血管衰老相關但臨床轉化受阻。本課題在mTOR在血管衰老中的作用進行了一系列研究。 本項目主要研究內容為以下4點：1.mTOR通路在血管衰老尤其是高血糖導致的血管早衰中的影響及機制，及脂聯素在其中的作用；2.高糖對血管的影響目前主要集中在血管內皮細胞（ECs），對VSMCs的鈣化/衰老的作用及其機制的報導很少，血循環中的高糖刺激如何越過血管內膜的ECs從而影響血管中膜的VSMCs尚未明確，我們在該方面進行了相關研究；3.研究了相關非編碼RNA在糖尿病性血管衰老中的作用及機制；4.臨床上，調查了中國社區居住老年人主動脈鈣化患病率及與脂聯素的關係，以及尋找老年人群血管衰老的生物學標誌物。 本項目研究結果證實：PI3K/Akt/mTOR通路及AMPK/TSC2/mTOR通路調節VSMCs複製性衰老，脂聯素可通過抑制mTOR通路延緩高糖誘導的VSMCs早衰，脂聯素可能是治療糖尿病性血管衰老的潛在藥物靶點; lncRNA-ES3 / miR-34c-5p / BMF軸參與調節高糖誘導的VSMCs鈣化/衰老；高糖環境下血管ECs源性的外泌體攜帶VCAN蛋白及Notch3蛋白調節VSMCs鈣化/衰老；中國社區居住老年人主動脈鈣化患病率及與血清脂聯素水平呈負相關關係，血清脂聯素水平是預測老年人血管鈣化的有用的生物學標誌物。 本項目結果明確了血管衰老的部分機制以及為延緩血管衰老提供新思路和新靶點，為探索脂聯素等作為預測血管衰老的標誌物以及相關藥物靶點改善糖尿病性血管衰老的作用及其機制提供新的研究策略。