《黑色素瘤幹細胞調節腫瘤轉移的細胞及分子機制研究》是依託復旦大學，由馬捷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：黑色素瘤幹細胞調節腫瘤轉移的細胞及分子機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬捷
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
早期轉移是黑色素瘤預後差的主要原因。黑色素瘤幹細胞推動腫瘤的持續生長，是影響黑色素瘤轉移的關鍵因素，但其調節腫瘤轉移的機制尚不清除。我們前期研究發現作為黑色素瘤幹細胞分子標記的ABCB5基因在功能上參與黑色素瘤轉移，整合素在ABCB5基因調節腫瘤細胞遷徙的過程中發揮重要作用。本課題擬在前期研究基礎上，通過遺傳標記揭示腫瘤幹細胞譜系在轉移病灶中的功能，明確靶向清除腫瘤幹細胞對轉移病灶的影響；利用基因敲除小鼠及人源腫瘤細胞移植模型，驗證ABCB5基因在腫瘤轉移中的作用；通過分析ABCB5基因對細胞粘附、侵襲、細胞間通訊等環節的影響，闡明黑色素瘤幹細胞通過ABCB5基因調節腫瘤轉移的乾性機制。本研究發現將為揭示黑色素瘤轉移機制、開發更為有效的轉移病灶檢測及治療方法提供科學依據。
結題摘要
本課題通過分析黑色素瘤細胞系A375中ABCB5+黑色素瘤起始細胞及ABCB5-黑色素瘤細胞的侵襲及遷移能力，探究黑色素瘤起始細胞的轉移潛能。研究發現ABCB5+黑色素瘤細胞具有較高的侵襲和遷移能力。在敲除ABCB5表達後，黑色素瘤細胞的轉移潛能顯著降低，且在裸鼠中所形成的肺部轉移病灶的數目及體積均顯著減少，提示ABCB5是黑色素瘤轉移過程中的一個重要促進基因。另外在黑色素瘤臨床樣本及細胞系中，ABCB5和p65的表達均具有顯著的正相關性。在黑色素瘤起始細胞中，p65蛋白表達水平和磷酸化水平均顯著高於已分化的黑色素瘤細胞，提示在黑色素瘤起始細胞中NF-κB通路處於激活狀態。並發現NF-κB通路靶基因MMP9在黑色素瘤起始細胞中高表達，MMP9的高表達賦予黑色素瘤起始細胞較強的侵襲能力。在機制研究中發現，敲除ABCB5可以降低p65的泛素化水平從而提高p65的蛋白穩定性。在穩定敲除ABCB5的黑色素瘤細胞中，p65的蛋白水平和磷酸化水平的顯著下調，深入研究發現ABCB5能夠激活NF-κB通路進而促進黑色素瘤轉移。本研究首次發現ABCB5能夠促進黑色素瘤的轉移，並且高表達ABCB5的黑色素瘤起始細胞具有更強的轉移潛能；ABCB5通過提高黑色素瘤細胞中p65的蛋白穩定性，激活NF-κB通路進而促進黑色素瘤細胞中MMP9的分泌最後促進黑色素瘤轉移。ABCB5可以作為轉移性黑色素瘤臨床診斷的潛在分子標誌物和治療中的潛在靶標。
