基本介紹
- 中文名：腫瘤轉移抑制基因
- 作用：抑制具有促進轉移作用的蛋白
- 分類：基因
- 學科：生物
簡介,研究過程,
簡介
腫瘤轉移抑制基因是指一些基因編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進轉移作用的蛋白，從而降低癌細胞的侵襲和轉移能力的一類基因。
凡是能抑制腫瘤轉移形成的基因均可命名為轉移抑制基因。腫瘤抑制基因主要是抑制腫瘤細胞的惡性表型；而腫瘤轉移抑制基因主要是抑制腫瘤細胞的轉移表型。目前已經分離出幾種能抑制腫瘤轉移的基因如nm23、TIMP和WDNM1等。
研究過程
1988年，美國國立癌症研究所Steeg等發現，在7株具有不同轉移能力的鼠K-1735黑色素瘤細胞中，有一段基因其mRNA水平與腫瘤細胞的轉移呈負相關，並且在低轉移的癌細胞株中mRNA水平高出高轉移細胞10倍之多。他們把這一基因暫定為nm23。以後在嚙齒類動物腫瘤轉移模型、細胞轉染實驗中，也證明了nm23mRNA水平與轉移抑制表型密切相關。
進一步研究發現，在人基因組中有兩個亞型nm23基因，分別表示為nm23-H1和nm23-H2。nm23-H1基因定位於17號染色體著絲點附近約p11-q11間。研究表明，nm23-H1和nm23-H2不僅為兩個完全不同的基因，而且分別受兩個獨立的調控系統所調節，其中nm23-H1的mRNA水平似乎與腫瘤細胞轉移關係更為密切。人的nm23-H1和nm23-H2蛋白與鼠的nm23-1蛋白均為由152個胺基酸組成的17000蛋白質，其中nm23-H1和nm23-H2的胺基酸序列同源性達88%，而且其胺基酸序列在疏水性和電荷上是高度保守的。
nm23蛋白與兩類蛋白高度同源：一類是果蠅的Awd蛋白；而另一類是大鼠、粘菌的NDPK(核苷酸二磷酸激酶)的胺基酸序列。人的nm23蛋白與Awd蛋白的胺基酸序列有77%～78%是相同的，Awd蛋白在果蠅胚胎以後的發育上起重要調節作用，如Awd基因突變或表達降低，將導致果蠅的許多組織器官的畸形分化和翅盤細胞的死亡。據此推測nm23蛋白可能是正常組織發育所必須的，如果nm23蛋白失活或減少將導致一種有利於畸形分化和腫瘤轉移的紊亂狀態。Nm23-H1與大鼠NDPK的同源性達89%，而nm23-H2與大鼠和粘菌NDPK的同源分別達97%和61%。研究認為nm23蛋白可能是控制細胞增殖的轉錄因子。
後來Biggs和Steeg等證明果蠅的Awd蛋白是一種NDPK。隨後Gilles等報導人紅細胞NDPK是由A、B兩種亞基所組成，其中A亞基與nm23-H1蛋白的胺基酸序列完全相同，而B亞基則與nm23-H2蛋白的胺基酸序列相同，從而證實了nm23蛋白產物就是NDPK。
NDPK是一類廣泛存在的酶，它通過一種桌球機制將5′NTP的γ-磷酸基因轉移到5′NDP上，使蛋白失活，NDPK至少有兩大功能：首先，微管的聚合和解聚需要由NDPK介導的轉磷酸作用所提供的GTP，因此nm23蛋白的改變，一方面可能使微管聚合異常而引起減數分裂時紡綞體的異常，從而導致癌細胞染色體非整倍形成，促進腫瘤的發生、發展；另一方面它可能通過影響細胞骨架而引起細胞運動，從而使G蛋白激活。因為G蛋白位於細胞膜上，與接受許多激素和生長因子信號密切相關，當激素和生長因子與受體結合時，G蛋白起著傳遞信號的作用，這一過程需要能量，G蛋白通過降解GTP生成GDP產生能量，而NDPK又使GDP還原，因此可以推知nm23蛋白以這種方式來調節大量的G蛋白，介導細胞信號傳導，進而參與發育和腫瘤的發展。
Pazzatti等曾發現ras基因轉染大鼠胚胎成纖維細胞，時能形成有轉移性的腫瘤細胞；而且ras與Ela共同轉染的REF則僅有致癌性，無轉移性，說明Ela基因能抑制ras基因激活的癌細胞的轉移。用Northern印跡雜交和原位雜交技術分析轉染的REF細胞中nm23 mRNA水平，結果表明，ras與Ela共轉染的REF細胞中nm23mRNA水平明顯高於ras基因單獨轉染的REF細胞mRNA的2～7倍。而且Southern雜交表明這兩種REF細胞的限制性片段長度多態性分析，RFLP)圖譜及其雜交強度完全一致，說明nm23基因在這兩種REF細胞中沒有出現擴增、缺失和重排。因而Ela基因抑制ras激活的REF癌細胞轉移，可能是通過促進細胞內nm23基因的表達而實現的。
研究惡性腫瘤nm23表達，對診斷轉移和估計預後有積極意義。套用nm23探針檢測71例原發性乳腺癌中nm23 mRNA水平，發現高分化腫瘤的nm23 mRNA水平高，而淋巴結轉移灶的nm23 mRNA則呈低水平，而且nm23 mRNA水平和整個生存率成正比，由此提示，nm23表達與乳腺癌淋巴結轉移及預後相關，nm23在腫瘤轉移抑制表型中起重要作用。
