《高脂誘導骨骼肌胰島素抵抗的分子調控機制研究》是依託南京大學，由畢艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高脂誘導骨骼肌胰島素抵抗的分子調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：畢艷
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽固醇調節元件結合蛋白-1 c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）是脂肪酸合成的關鍵轉錄因子。我們的最新研究發現:SREBP-1c高表達也可抑制骨骼肌胰島素受體底物-1轉錄，促進細胞胰島素抵抗，表明SREBP-1c可能是脂毒性形成的重要環節。肝臟X受體（liver X receptor, LXR）可誘導SREBP-1c轉錄，我們通過CHIP-qPCR分析發現：高脂使SREBP-1c轉錄調控區特別是LXR結合原件位點的組蛋白乙醯化水平增加，而去乙醯化酶（Sirtuin1）激動劑使其水平降低，表明高脂可能通過乙醯化組蛋白調控LXR誘導的SREBP-1c轉錄。本課題擬在前期工作基礎上研究高脂對組蛋白乙醯化修飾的作用及其對SREBP-1c轉錄、骨骼肌胰島素抵抗形成的病理作用機制，為胰島素抵抗特異性治療提供新的思路。
結題摘要
已有研究表明骨骼肌胰島素抵抗與肌細胞內脂質沉積密切相關。臨床與基礎研究表明早期胰島素治療可以改善2型糖尿病患者及動物模型中血糖，並緩解脂毒性，但機制不明。調控脂質合成的關鍵轉錄因子固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）可促進肌細胞內脂質沉積而導致骨骼肌胰島素抵抗，在脂毒性及胰島素抵抗的形成中起了重要作用，同時受腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）負調控。為此，我們建立了棕櫚酸（PA）誘導的骨骼肌脂毒性細胞模型，並通過轉染及ChIP等技術在細胞水平上確定 SREBP-1c 調控肌細胞胰島素信號通路的目標分子及作用，同時在體內體外脂毒性模型中，通過siRNA及負性失活轉染等技術明確了胰島素經AMPK/SREBP-1c通路改善骨骼肌脂毒性胰島素抵抗的的分子機制，進一步研究了AMPK/SREBP-1c通路在抗糖尿病藥物二甲雙胍對骨骼肌胰島素抵抗的作用分子機制和靶點。本研究在國際上首次發現 SREBP-1c 具有直接調控骨骼肌細胞胰島素信號的作用，同時明確了胰島素及二甲雙胍等抗糖尿病藥物改善骨骼肌胰島素抵抗的分子機制和靶點，為研發改善胰島素抵抗的特異性治療靶點奠定了理論基礎。
