《小檗鹼調控LKB1-AMPK-TORC2信號網路抗糖尿病多元效應的分子機制》是依託華中科技大學，由易屏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：小檗鹼調控LKB1-AMPK-TORC2信號網路抗糖尿病多元效應的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：易屏
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本課題在發現小檗鹼具有促進胰島素分泌,改善胰島素抵抗,促進肝細胞葡萄糖代謝,調節脂質代謝等功效的基礎上，採用現代細胞生物學和分子生物學技術，整體與離體實驗相結合，機能與代謝檢測相結合，研究小檗鹼對LKB1-AMPK-TORC2信號網路的調控作用，初步闡明小檗鹼同時具有促進胰島素分泌,改善胰島素抵抗,促進肝細胞葡萄糖代謝,調節脂質代謝等多重抗糖尿病功效的共同分子機制和關鍵分子靶點，為小檗鹼治療2型糖尿病的臨床推廣和進一步開發以小檗鹼為母核分子結構、具有單靶點，多途徑的新型治療特點的小檗鹼類抗糖尿病新藥奠定理論基礎。
結題摘要
本項目在發現小檗鹼具有促進胰島素分泌,改善胰島素抵抗,促進肝細胞葡萄糖代謝,調節脂質代謝等功效的基礎上，結合離體實驗和在體實驗，研究小檗鹼對LKB1-AMPK-TORC2信號網路的調控。離體研究表明，（1）小檗鹼明顯改善高糖/高脂誘導的3T3-L1細胞的胰島素抵抗，其機制與其抑制IKKß Ser181，減少IRS-1Ser307，從而調節胰島素信號蛋白IRS-1，PI-3K p85的表達有關；（2）小檗鹼有效改善高脂誘導的 HepG2細胞的胰島素抵抗，降低PEPCK，G6Pase，FAS，ACC和P-ACC的表達。其機制與其活化LKB1, 磷酸化AMPK，調節TORC2，從而調控其下游的糖脂相關蛋白的表達有關。（3）小檗鹼短時干預對高糖高脂誘導的NIT-1胰島β細胞基礎胰島素分泌和GSIS有抑制作用，而長時間干預則相反，AICAR抑制基礎胰島素分泌和GSIS，而Compound C則相反。提示小檗鹼不僅可激活AMPK，增強胰島素敏感性，而且長期用藥可促進胰島β細胞分泌胰島素來調節糖代謝。（4）小檗鹼能促進高糖/高脂誘導的NIT-1胰島β細胞細胞中自噬囊泡的形成，同時小檗鹼、AICAR及Rapa均能增加模型組中AMPK、TSC1、LC3-Ⅱ蛋白表達而Compound C則相反。提示小檗鹼激活AMPK，活化TSC1，抑制mTOR信號通路，促進自噬來發揮保護胰島β細胞的作用。在體研究表明，小檗鹼對二型糖尿病大鼠有治療作用，可降低空腹血糖，增強胰島素的敏感性，調節脂質代謝，其機制與其調控LKB1-AMPK-TORC2信號網路有關。小檗鹼通過激活LKB1 （1）活化脂肪細胞AMPK, 作用於脂質代謝關鍵酶，從而調節脂質代謝；（2）活化骨骼肌AMPK，導致GLUT4的轉位增加，肌肉對胰島素的敏感性增加從而改善胰島素抵抗；（3）活化胰島-細胞AMPK，激活TSC1，抑制mTOR信號通路，促進自噬的產生來發揮保護胰島β細胞的作用。（4）活化肝細胞AMPK，激活TORC2，抑制肝糖生成相關酶表達從而減少肝糖生成；本項目初步闡明了小檗鹼同時具有促進胰島素分泌,改善胰島素抵抗,促進肝細胞葡萄糖代謝,調節脂質代謝等多重抗糖尿病功效與其調控LKB1-AMPK-TORC2信號網路有關，從而為進一步開發以小檗鹼為母核分子結構、具有“單靶點，多途徑”的新型治療特點的小檗鹼類抗糖尿病新藥奠定了理論基礎。
