《脂肪組織巨噬細胞極化在EETs改善胰島素抵抗中的作用》是依託華中科技大學，由徐西振擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：脂肪組織巨噬細胞極化在EETs改善胰島素抵抗中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐西振
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
巨噬細胞誘導的脂肪組織炎症是肥胖相關胰島素抵抗的發病機制之一，抑制脂肪組織巨噬細胞誘導的炎症是治療胰島素抵抗的一個新靶點。花生四烯酸細胞色素P450表氧化酶2J3過表達顯著改善了模式動物的胰島素抵抗，因此構想EETs通過抑制脂肪組織巨噬細胞誘導的炎症改善胰島素抵抗。本項目擬在高脂飲食誘導的小鼠與db/db 2型糖尿病小鼠胰島素抵抗模型中，研究直接微量泵入EETs改善上述兩種模式動物胰島素抵抗的作用及其抗炎症機制；研究EETs與sEH抑制劑1471抑制胰島素抵抗模式動物脂肪組織炎症的效應及其機制；並在細胞水平上，研究EETs與1471抑制巨噬細胞招募、浸潤、活化與局部增殖和促進其向M2巨噬細胞極化的作用及其機制。另外，深入研究myeloid細胞CYP2C44特異性敲除對高脂飲食誘導的胰島素抵抗的影響及其機制。通過本項目研究將進一步闡明EETs防治胰島素抵抗的作用及其機制。
結題摘要
巨噬細胞誘導的脂肪組織炎症是肥胖相關胰島素抵抗的發病機制之一，抑制脂肪組織炎症反應是治療胰島素抵抗的一個新靶點。增加EETs的含量（EETs持續泵入模式動物體內、過表達CYP2J2、或者套用sEH抑制劑）能夠明顯改善高脂飲食誘導的小鼠肥胖和胰島素抵抗，是通過調節脂肪組織巨噬細胞極化平衡，抑制炎症反應而實現的；另外，LPS和FFA均能誘導巨噬細胞遷移，而脂肪組織來源的條件培養基能夠明顯增加巨噬細胞的遷移能力，11,12-EET和TUPS明顯抑制巨噬細胞的遷移。此外，EETs能夠明顯的抑制LPS和FFA誘導的巨噬細胞M1型極化，促進IL-4誘導的M2極化。表達譜晶片分析和驗證結果提示cAMP-EPAC信號通路可能起到重要作用。利用EPAC特異性的cAMP激動劑8-CPT-2’-O-Me-cAMP可以發現，在巨噬細胞中增加EPAC的表達與FFA刺激均可促進MAPK和NF-κB信號的表達，EETs則可以通過抑制EPAC進而抑制下游的炎症信號。 內皮細胞過表達CYP2J2可以增加血清EETs的水平，並改善年齡相關性胰島素抵抗，其可能的機制是EETs改善脂肪組織巨噬細胞的極化平衡，抑制炎症通路的激活，降低脂肪組織和系統性炎症反應。EETs是延緩年齡相關性胰島素抵抗的內源性小分子活性物質，這是一全新的概念，對於我們探索新的干預靶點具有重要的理論意義和臨床價值，屬於原創研究。通過本研究，第一次證明小分子活性物質EETs微量泵入模式動物體內能夠改善其胰島素抵抗。進一步豐富了CYP2J過表達改善模式動物胰島素抵抗的作用，其作用的靶點是脂肪組織巨噬細胞，通過調控巨噬細胞的極化起到抑制炎症反應的作用，提示增加EETs的含量可能是胰島素抵抗未來治療的方向，脂肪組織巨噬細胞是重要的治療靶點之一。
