芍藥苷抑制脂肪組織內炎症惡性循環的機制研究

《芍藥苷抑制脂肪組織內炎症惡性循環的機制研究》是依託上海交通大學，由姜博仁擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：芍藥苷抑制脂肪組織內炎症惡性循環的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：姜博仁
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

肥胖伴隨著脂肪組織局部巨噬細胞浸潤的增加。脂肪細胞與巨噬細胞、脂肪細胞脂質分解產生的游離脂肪酸（FFA）與巨噬細胞分泌的促炎因子如腫瘤壞死因子α（TNFα）之間形成惡性循環，促發了肥胖的慢性炎症狀態及胰島素抵抗。我們在體外建立了脂肪細胞與巨噬細胞共培養模式，模擬脂肪組織內細胞間相互作用。在進行有效成分篩選時發現芍藥苷（常用中藥- - 芍藥的有效成分）可以降低共培養體系中FFA和TNFα的釋放。我們的問題是：芍藥苷作用的機制和靶點是什麼？整體水平芍藥苷是否也可以減少脂肪組織巨噬細胞的浸潤，降低血漿FFA水平，改善胰島素抵抗，對肥胖及其相關併發症起到防治作用？為此，我們分別以TNFα誘導脂肪細胞脂質分解和胰島素抵抗以及FFA誘導巨噬細胞TNFα表達增加的信號通路為切入點，研究芍藥苷拮抗TNFα與FFA炎症惡性循環的作用靶點，並從動物整體水平進行驗證，期望揭示其機制，為可能的臨床套用提供理論依據。

結題摘要

背景：肥胖已成為全球最常見的流行病，伴隨而來的是與之密切相關的心血管疾病、2型糖尿病等疾病的發生。脂肪既往被看作是單純的脂肪存貯組織，現在被認識到是能量穩態的積極參與者。增大的脂肪組織導致代謝性和心血管疾病的發生，目前認為與脂肪組織儲脂功能改變和慢性低度炎症狀態密切相關。脂肪細胞與巨噬細胞、脂肪細胞脂質分解產生的游離脂肪酸（FFA）與巨噬細胞分泌的促炎因子如腫瘤壞死因子α（TNFα）之間形成惡性循環，促發了肥胖慢性炎症狀態及胰島素抵抗。通過體外建立脂肪細胞與巨噬細胞共培養模式，模擬脂肪組織內細胞間相互作用。我們發現芍藥苷（常用中藥——芍藥的有效成分）可以降低共培養體系中FFA和TNFα的釋放。研究內容：通過細胞學實驗探討芍藥苷作用的機制和靶點：（1）芍藥苷對TNFα刺激的脂肪細胞脂質分解的影響；（2）芍藥苷對TNFα導致的脂肪細胞胰島素抵抗的影響；（3）芍藥苷對棕櫚酸及脂多糖導致的RAW264.7巨噬細胞TNFα表達上調的影響。通過動物實驗觀察芍藥苷是否可以在在體水平有效地阻斷TNFα-FFA之間的惡性循環，改善肥胖的代謝及炎症狀態。重要結果：1.我們首先發現芍藥苷可以抑制TNFα導致的脂肪細胞脂解加速、改善胰島素抵抗，並且抑制FFA導致的巨噬細胞TNFα表達。目前證明其機制：芍藥苷抑制脂解主要通過抑制TNFα激活的JNK和IKK通路，共同使周脂素perilipin的表達增加，使激素敏感性脂肪酶（HSL）與甘油三酯接觸減少，從而使脂解下降。芍藥苷改善脂肪細胞胰島素抵抗和脂肪細胞因子分泌的機制： （1）抑制IKK，JNK/ SAPK通路的激活，改善胰島素信號轉導; （2）增加PPARγ的表達。2.芍藥苷改善棕櫚酸導致巨噬細胞炎症反應機制為：通過抑制MAPK及NF-κB途徑使TNFα表達下降。 3.在飲食誘導肥胖大鼠的初步實驗結果表明，芍藥苷(10mg／kg.d )腹腔注射可以改善肥胖大鼠的胰島素敏感性，減低血漿FFA水平，附睪脂肪組織TNFαmRNA及蛋白的表達下調。結論與意義：本項目初步闡明了芍藥苷降低TNFα導致的脂肪細胞脂解加速、改善胰島素抵抗，並且抑制FFA導致的巨噬細胞TNFα表達的作用機制；並且在動物實驗中也觀察到了芍藥苷改善胰島素抵抗的作用。通過本研究，一方面為芍藥苷在糖尿病和肥胖中可能的臨床套用提供理論基礎，另一方面還可以為芍藥目前的臨床套用提供重要的理論依據。